НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

СОКОЛЕНКО

Тарас Михайлович

УДК 547.739.2+547.781.4

СИНТЕЗ І ВЛАСТИВОСТІ АЗОЛІВ З ,_ДИФЛЮОРОМЕТИЛЕНОВИМ ФРАГМЕНТОМ БІЛЯ АТОМА НІТРОГЕНУ

02.00.03 ? органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ ? 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії флюороорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Ягупольський Лев Мусійович

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,

головний науковий співробітник

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Ільченко Андрій Якович

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,

провідний науковий співробітник

кандидат хімічних наук

Герус Ігор Іванович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії

НАН України, м. Київ,

старший науковий співробітник

Провідна установа: Київський національний університет ім. Тараса Шевченка, м. Київ, кафедра органічної хімії.

Захист дисертації відбудеться „9” березня 2006 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5). Факс (044)573-26-43.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий „3” лютого 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор хімічних наук Вовк М.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Одним з фундаментальних завдань флюороорганічної хімії є створення проміжних сполук для синтезу біологічно активних речовин та матеріалів з надзвичайними властивостями для потреб техніки. Введення флюоровмісних замісників може істотно змінювати кислотно-основні властивості та ліпофільність молекули. Завдяки цьому можна збільшувати активність відомих і створювати нові біологічно активні речовини.

Роль п’ятичленних нітрогеновмісних гетероциклічних сполук в природі і при створенні синтетичних лікарських засобів та пестицидів важко переоцінити. Гетероциклічні сполуки з атомами флюору або флюоровмісними замісниками біля атомів карбону вже давно перейшли з розряду екзотичних витворів мистецтва органічного синтезу до звичайної практики органічної хімії. Проте азоли з полі- та перфлюороалкільними групами біля атома нітрогену і зараз залишаються маловивченими. Тому розробка методів синтезу і вивчення властивостей таких речовин є актуальним завданням як флюороорганічної хімії, так і хімії гетероциклічних сполук.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у відділі хімії флюороорганічних сполук в рамках бюджетних тем „Розробка методів поліфлюороалкілювання органічних сполук по гетероатомах ? кисню, сірки, азоту, фосфору та вивчення їх фізикохімічних і біологічних властивостей” (№ держреєстрації 0102U000799) і „Синтез органічних і елементорганічних сполук з флюоровмісними алкільними і алкенільними угрупованнями біля атомів вуглецю та інших елементів” (№ держреєстрації 0105U000158).

Мета і задачі дослідження. Метою цієї роботи є розробка методів введення флюороалкільних груп до атома нітрогену п’ятичленних гетероциклічних сполук ? піролу, імідазолу, піразолу та триазолу і вивчення хімічних властивостей синтезованих азолів з N-б,б-дифлюорометиленовим фрагментом. Для цього були поставлені такі задачі:

· Розробити зручні методи введення до атома нітрогену вказаних азолів флюороалкільних груп ? дифлюорометильної, 1,1,2,2-тетра-флюороетильної, дифлюоробромометильної, 2-бромо-1,1,2,2-тетра-флюоро-етильної та трифлюорометильної.

· Дослідити реакцію дифлюорометилювання нітрогеновмісних гетероциклічних сполук з активною метильною групою.

· Вивчити вплив N-флюороалкільних замісників на реакційну здатність піролу, імідазолу і піразолу в реакціях електрофільного заміщення і металювання.

Об’єкти дослідження ? п’ятичленні гетероциклічні сполуки з б,б-дифлюоро-метиленовим фрагментом біля атома нітрогену.

Предмет дослідження ? хімічні властивості азолів з флюороалкільними групами біля атома нітрогену.

Методи дослідження ? органічний синтез, колонкова хроматографія, спектральні методи (ІЧ-, УФ-, ЯМР-спектро-скопія), мас-спектрометрія, елементний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Синтезовано N_трифлюорометильні похідні незаміщених азолів ? імідазолу і піразолу, одержано і використано для подальших перетворень азоли ? пірол, імідазол, піразол, 1,2,4-триазол ? з 2-бромо-1,1,2,2-тетрафлюороетильною групою. Знайдено шляхи одержання продуктів N_дифлюорометилювання гетероциклічних сполук, що не містять атома гідрогену біля нітрогену. Взаємодією дифлюорокарбену з гетероциклічними сполуками, що містять активовану метильну групу, створено нові аніонні барвники.

Досліджено вплив N-флюороалкільних замісників на реакційну здатність гетероциклічних сполук в реакціях електрофільного заміщення і металювання. Виявлено, що атоми флюору в б-положенні N-флюороалкільної групи стійкі до нуклеофільного заміщення і така флюорогрупа зберігається навіть при утворенні імідазолієвих карбенів з відповідних 1-алкіл-3-флюороалкілімідазолієвих солей.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено нові та вдосконалено існуючі методи синтезу гетероциклічних сполук з флюороалкільними групами біля атома нітрогену. Синтезовано нові похідні п’ятичленних гетероциклічних сполук з флюоровмісними замісниками біля атома нітрогену, що є зручними прекурсорами для створення біологічно активних речовин. На основі N,1,2,2-тетрафлюороетил)імідазолу синтезовано нові йонні рідини з б,б_дифлюорометиленовим фрагментом біля атома нітрогену.

Дифлюорометилюванням гетероциклічних сполук з активною метильною групою синтезовано нові аніонні барвники.

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідались на конференціях:

1. Міжнародній конференції з хімії нітрогеновмісних гетероциклічних сполук, Харків, 30.09 ? 3.10.2003.

2. 14 Європейському симпозіумі з хімії флюору, Познань (Польща), 11 – 16 липня 2004 року.

3. ХХ Українській конференції з органічної хімії, Одеса, 20 – 24 вересня 2004 року.

4. VI Регіональній конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії, Дніпропетровськ, 30.05? 3.06. 2005 року.

Публікації за темою дисертації. За темою дисертації опубліковано 4 статті та тези 4-ох доповідей на конференціях.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, трьох розділів і списку використаних літературних джерел, що містить 205 найменувань. Робота викладена на 141 сторінці, містить 121 схему і 2 таблиці. У першому розділі систематизовано літературні дані про гетероциклічні сполуки з флюоровмісними замісниками біля атома нітрогену. Результати власних досліджень представлені в наступних розділах.

Особистий внесок здобувача. Експериментальна частина роботи, аналіз спектральних даних, встановлення будови синтезованих речовин, узагальнення одержаних результатів виконані особисто автором. Постановка задачі дослідження та обговорення результатів проведені з науковим керівником. Дослідження нових йоних рідин ? імідазолієвих солей з дифлюорометиленовим фрагментом біля атома нітрогену виконані у співпраці з проф. Ягупольським Ю.Л., а N-2-бромо-1,1,2,2-тетрафлюороетильних похідних азолів ? у співпраці з інж. Бездудним А.В.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Синтез гетероциклічних сполук з флюоровмісними групами біля атома нітрогену

1.1. Введення дифлюорометильної групи в молекули азолів

Зручним методом введення дифлюорометильної групи до атома нітрогену гетероциклічних сполук є заміщення протона дією дифлюорокарбену, що генерується з дифлюорохлорометану в лужних умовах. Ця реакція досліджена на конденсованих гетероциклічних системах або азолах із замісниками в кільці. Одержання азолів, які б не містили окрім N-дифлюорометильної групи інших замісників, ускладнюється виділенням продуктів через їх леткість. На прикладі N_дифлюорометилпіразолу (1.1) знайдено зручний спосіб одержання таких речовин, який полягає у проведенні реакції у висококиплячому розчиннику з одночасною відгонкою продукту.

1.2. Дифлюорометилювання нітрогеновмісних гетероциклічних сполук з активованою метильною групою

Нами знайдено, що при дифлюорометилюванні нітрогеновмісних гетероциклічних сполук з активованою метильною групою (1.2, 1.4, 1.6) можна одержати продукти N-дифлюорометилювання (1.3, 1.5, 1.7) незважаючи на те, що вихідні сполуки не містили зв’язку N-H.

Атака дифлюорокарбену може проходити по атому карбону, як у випадку 2-ціанометилбензотіазолу (1.8). В цьому випадку нестійка С_дифлюорометильна похідна вступає в конденсацію з іншою молекулою гетероциклу з утворенням аніонного поліметинового барвника (1.9).

При введенні в цю реакцію 2-ціанометилбензімідазолу (1.10) утворюється флюоровмісний аніонний барвник (1.11).

Барвник (1.11) переходить в протоновану форму (1.11а) при хроматографуванні на колонці з SiO2, а максимум поглинання при цьому гіпсохромно зміщується на 31 нм.

Іншим підходом до збільшення активності метильної групи є введення електроноакцепторних замісників у молекулу гетероциклічної сполуки. Але при дифлюорометилюванні 2-метилбензімідазолу (1.12) з сильною електроно-акцепторною трифлюорометилсульфонільною групою у водно-діоксановому розчині лугу при 40 °С з виходом 57% одержано продукти N_дифлюо-ро-метилювання (1.13) і (1.14) у співвідношенні 3 : 2, а барвник не утворюється.

Ізомери (1.13) і (1.14) розділені хроматографічно і охарактеризовані спектрами ЯМР 1Н та 19F. Провести вказану реакцію в більш жорстких умовах не вдається через розщеплення трифлюорометилсульфонільної групи.

Проведення реакції з 3_метилбензо-1,2,4-тіадиазин-1,1-діоксидом (1.15), в якому між атомом нітрогену і бензольним кільцем знаходиться група SO2, і його 7-хлоро-похідною (1.15а) дозволило одержати продукти дифлюорометилювання як по атому нітрогену, так і по метильній групі, що привело до утворення аніонних барвників (1.16) і (1.16а) з виходами 8-27%.

1.3. Азоли з перфлюоробромоалкільними групами біля атома нітрогену

Взаємодією натрієвих солей азолів з дибромодифлюорометаном в диметилацетаміді (ДМАА) у присутності каталізатора тетрабути-ламоній-йодиду (TБAЙ) синтезовано відповідні N-бромодифлюорометильні азоли (1.17-1.19) з виходами 40-62%.

В аналогічних умовах можна одержати і N-2-бромо-1,1,2,2-тетра-флюороетильні похідні азолів (1.20-1.23) з виходами 62-68% .

Ймовірно, описані реакції проходять за галофільним меха-нізмом. Дифлюорометильні та тетрафлюороетильні похідні в запропонованих умовах практично не утворюються. За даними ЯМР 19F їх вміст в реакційній суміші не перевищує 2-3%. Лише у випадку високонуклеофільного піролу зафіксовано утворення (~ 10%) N-тетрафлюороетильної похідної, від якої позбавились фракційною перегонкою.

Атом брому бромотетрафлюороетильної групи сполук (1.20 - 1.23) з виходами 30-86% було заміщено на Sнуклеофіли в умовах проведення реакції за механізмом SRN1 в результаті чого одержано сульфіди (1.24 ? 1.29).

В аналогічну реакцію утворення сульфіду (1.30) вступає і N_бромодифлюорометилімідазол (1.17).

Сульфіди (1.26) і (1.27), що містять стійкі до дії окисників гетеро-циклічні ядра піразолу та триазолу, з виходами 64 і 72% перетворено на відповідні сульфони (1.31) і (1.32).

1.4. N-Трифлюорометильні похідні азолів

Гетероциклічні сполуки з перфлюороалкільними групами біля атома нітрогену дуже мало вивчені. Достовірних відомостей про синтез найпростіших з них ? азолів, що не містили б інших замісників, крім трифлюорометильної групи, в літературі немає. Нам вдалось замінити атом брому на атом флюору на прикладах N-дифлюоро-бромометилімідазолу (1.17) та N-дифлюоро-бромо-метил-піразолу (1.18) в результаті чого синтезовано відповідні N-трифлюорометильні похідні (1.33) і (1.34):

Дією метилйодиду на N-трифлюорометилімідазол (1.33) синтезовано відповідну четвертинну сіль.

1.5. Взаємодія азолів з флюороолефінами

Описані в літературі методи синтезу N-тетрафлюороетильних похідних нітрогеновмісних гетероциклічних сполук ґрунтуються на приєднанні тетрафлюороетилену до атома нітрогену при високому тиску в автоклаві. Проте робота з тетрафлюороетиленом при підвищеному тиску є небезпечною. Нами знайдено, що N-тетрафлюороетильні похідні навіть такого низькоосновного гетероциклу, як піразол, можна одержати при нормальному тиску в розчині ТГФ у присутності каталітичної кількості калію. Вихід при синтезі N,1,2,2-тетрафлюороетил)піразолу (1.35) через високу леткість нижчий (43%), ніж при синтезі диметильного аналога (1.36) (74%).

При взаємодії з тетрафлюороетиленом калієвої солі 3,5-диметил-піразолу, що була одержана з трет-бутилату калію, поряд з N_тетрафлюоро-етильною похідною (1.36) утворюється олефін (1.37).

Вихід сполуки (1.37) значно більший (54%) при використанні 1,2_дифлюоро-1,2-дихлороетилену в аналогічних умовах. Якщо проводити реакцію з більш основним гетероциклом ? імідазолом, заміщення йде ще повніше і утворюється тетраімідазолілетилен (1.38).

2. Хімічні властивості азолів з б,б-дифлюорометиленовим фрагментом біля атома нітрогену

Багато природних речовин є похідними азолів. Ядра піролу, імідазолу і піразолу є основою великої кількості лікарських засобів, пестицидів, барвників. Хімічні властивості нітрогеновмісних гетероциклічних сполук добре вивчені. Атоми флюору в б-положенні до нітрогену алкіламінів легко гідролізуються навіть вологою повітря. N-Поліфлюороалкільні похідні нітрогеновмісних гетероциклічних сполук більш стійкі до нуклеофільного заміщення атомів флюору в б-положенні, тому що пара електронів атома нітрогену задіяна для утворення ароматичної системи р_електронів. Проте залишались невідомими межі стійкості таких сполук, а також реакції в які їх можна вводити і який вплив чинитиме флюороалкільна група на властивості гетероциклічного кільця.

Як модельний об’єкт для дослідження впливу N_флюороалкільних замісників на властивості п’ятичленних нітрогено-вмісних гетероциклічних сполук нами вибрана електроноакцепторна 1,1,2,2_тетрафлюороетильна група. Азоли з таким замісником біля атома нітрогену є легкодоступними, а за електронним впливом на гетероциклічне кільце вона повинна бути подібна до трифлюорометильної та пентафлюороетильної груп. Закономірності хімічної поведінки, встановлені для азолів з 1,1,2,2-тетрафлюороетильною групою біля атома нітрогену, повинні бути близькими і для інших N-полі- та N-перфлюороалкілзаміщених п’ятичленних гетероциклічних сполук. Крім того, для дослідження впливу поліфлюороалкільних замісників, що знаходяться біля ендоциклічного атома нітрогену, на хімічні властивості азолів нами було використано N_дифлюорометильну і N-1,1,2-трифлюоро-2-хлороетильну групи. Метою таких досліджень була перевірка припущення про те, що закономірності, з’ясовані для N-тетрафлюороетилзаміщених азолів, будуть справджуватись і для азолів з іншими поліфлюороалкільними замісниками.

2.1.Електрофільні реакції азолів з поліфлюороалкільними групами біля атома нітрогену

Бромування N-алкілпіролів проходить в положення 2 кільця. Проте, завдяки електроноакцепторному впливу тетрафлюороетильної групи, при дії N-бромсукциніміду (NBS) на пірол (2.1) з виходом 41% утворюється суміш ізомерів (2.2) і (2.3).

Бромування N-флюороалкілімідазолів (2.4) і (2.4а) селективно прохо-дить в положення 2 і з виходами ~70% утворюються бромопохідні (2.5, 2.5а).

Атом брому у 2-му положенні N-алкілімідазолів стійкий до нуклеофільного заміщення, але через вплив тетрафлюороетильної групи в сполуці (2.5) він легко заміщується при дії п-хлортіофеноляту натрію в результаті чого утворюється сульфід (2.6).

В кільце N-флюороалкілпіразолів (2.7-2.10) атом брому з виходами 50-75% можна вводити дією молекулярного брому. При цьому селективно утворюються 4-бромопохідні (2.11 ? 2.14).

Хлоруванням піразолів (2.8) і (2.10) вдалось одержати хлоропохідні (2.15) і (2.16) з виходами 60-63%. Похідні піролу (2.1) й імідазолу (2.4) руйнуються навіть при дії N-хлорсукциніміду.

Дією N-йодсукциніміду в сірчаній кислоті на похідні піразолу (2.8-2.10) синтезовано відповідні 4-йодопіразоли (2.17-2.19).

Атом йоду в молекулі (2.18) заміщено на ціаногрупу (2.20), яка є зручною функцією для синтезу багатьох продуктів. Наприклад тетразолу (2.21) і кислоти (2.22).

Пірол (2.1) формілюється за Вільсмаєром, а похідні імідазолу (2.4) і піразолу (2.9) в цю реакцію не вступають через дезактивуючий вплив флюорогрупи (хоча для N-алкільних аналогів така реакція відома).

Будову формілпіролу (2.23), крім фізичних методів, доведено утворенням гідразону з 2,4-динітрофенілгідразином. Альдегід (2.23) введено в конденсацію Кнавенагеля з 2-ціанометилбензімідазолом.

Пірол (2.1) вступає в реакцію з бензоїлхлоридом у присутності слабкої кислоти Льюіса ? ZnCl2. Реакція проходить по б-положенню і утворюється N-(1,1,2,2-тетрафлюороетил)пірол-2-іл-фенілкетон (2.25).

Спроби провести бензоїлювання N-флюороалкілімідазолу в таких умовах до успіху не привели. Якщо реакцію проводити у присутності триетиламіну, то утворюється складна суміш продуктів, з якої виділено продукт (2.26). Очевидно, бензоїлхлорид спочатку приєднується до атома нітрогену імідазолу (2.4). Четвертинна сіль (А) з двома електроноакцепторними групами біля атомів нітрогену при дії триетиламіну утворює карбен (В), що потім взаємодіє з карбаніоном, який утворився з тетрафлюороетильної групи іншої молекули (2.4).

Відомо, що похідні піролу нестійкі до дії сильних кислот. Проте введення електроноакцепторної флюороалкільної групи до атома нітрогену збільшує стійкість гетероциклічного кільця, і нам вдалось одержати продукт нітрування нітруючою сумішшю (2.27).

Нітрування піролу (2.23) з двома електроноакцепторними групами проходить без осмоління, а продукт (2.28) виділено з вищим виходом.

При взаємодії N-(1,1,2,2-тетрафлюороетил)імідазолу (2.4) з сумішшю азотної і сірчаної кислот утворюється відповідна імідазолієва сіль. Це дез-ак-тивує молекулу до нітрування. Якщо проводити реакцію при температурах 70 – 90 °С вихідна речовина залишається незміненою, а при 100 °С відбувається деструкція тетрафлюороетильної групи і утворюється 4-нітроімідазол.

N_Поліфлюороалкілпіразоли (2.7) і (2.9) є слабшими основами, ніж аналогічні похідні імідазолу. Отже, відповідні піразолієві солі утворюються важче. Нітрування проходить у м’яких умовах з утворенням нітропохідних (2.29) і (2.30).

Нітрогрупа N-(1,1,2,2-тетрафлюороетил)-4-нітропіразолу (2.30) була відновлена до аміногрупи залізом у присутності хлориду амонію. Проте виділити продукт можна лише у вигляді гідрохлориду (2.31), так як флюороалкільна група гідролізується через вплив вільної аміногрупи.

2.2. Реакції літіювання N-(1,1,2,2-тетрафлюороетил)імідазолу та N,1,2,2-тетрафлюороетил)-3,5-диметилпіразолу

Реакція літіювання є зручним методом функціоналізації імідазольного кільця. Тому було важливо з’ясувати чи можна здійснити і як буде проходити взаємодія N-флюороалкілімідазолу з бутиллітієм. Виявилось, що при ?90 °С можна одержати і використати для різноманітних перетворень літієву похідну (А). Так, дією ДМФА синтезовано альдегід (2.32), який не вдавалось одержати за Вільсмаєром. При дії бензоїлхлориду одержано 2_ацильну похідну (2.33), а при дії бензальдегіду з досить високим виходом утворюється спирт (2.34).

Наявність карбонільної групи в структурі сполук (2.32, 2.33), крім фізичних методів, доведена утворенням відповідних 2,4-динітро-феніл-гідразонів.

З альдегіду (2.32) синтезовано дигідропіридини (2.35, 2.36), що потенційно можуть бути блокаторами кальцієвих каналів.

Реакція літіювання в усіх випадках супроводжувалась побічними процесами за участю тетрафлюороетильної групи. Для з’ясування того, як взаємодіє флюороалкільна група з бутиллітієм, ми ввели в цю реакцію N,1,2,2-тетрафлюороетил)-3,5-диметилпіразол (2.10), що не містить здатних легко заміщуватись на літій атомів гідрогену в кільці. Виявилось, що від літієвої похідної (2.10а) відщеплюється LiF і утворюється олефін (А), який в умовах реакції взаємодіє з бутиллітієм, в результаті чого утворюється суміш олефінів (2.37) і (2.38), а також взаємодіє з іншою молекулою літієвої похідної (2.10а) з утворенням продукту (2.39).

2.3. Четвертинні імідазолієві солі та нові йонні рідини з них

Йонні рідини ? солі з низькою температурою топлення (<100 °С). Так як йонні рідини – сольові структури, вони мають дуже низький тиск пару. Для них характерна висока полярність, вони є відмінними розчинниками для багатьох органічних і неорганічних речовин. Останнім часом їх все ширше використовують як середовище для проведення різноманітних хімічних реакцій. Такі речовини є дуже перспективними для використання в електрохімії, зокрема як електроліти в джерелах струму. Як катіони в таких солях зараз найчастіше використовують 1,3-діалкілімідазолієві солі.

Йонні рідини з атомами флюору в б-положенні N-флюороалкільної групи імідазолу невідомі. З метою вивчення властивостей йонних рідин з б,б-дифлюорометиленовим фрагментом біля атома нітрогену, дією алкілйодидів на N-(1,1,2,2-тетрафлюороетил)імідазол (2.4) одержано відповідні четвертинні солі (2.40 а-д). Заміною йодид-аніону на біс(трифлюоро-метил-сульфоніл)амід- або тетрафлюороборат-аніон синтезовано нові йонні рідини (2.41 а-д) та (2.42 а-в, д).

Одержані йонні рідини мають відмінні температурні характеристики (табл. 1) та високу стійкість в нейтральному і кислому середовищах. Солі (2.41 а-д) добре розчинні в неполярних органічних розчинниках і погано у воді. Солі (2.42 а-в, д) навпаки ? добре у воді і менш розчинні в органічних розчинниках.

Таблиця 1. Температури топлення (Т. топл.) та температури склування (Т. ск.) імідазолієвих солей (2.40 а-д), (2.41 а-д) та (2.42 а-в, д).

R | Аніон

I– (2.40) | Tf2N– (2.41) | BF4– (2.42)

Т. топл., °C | Т. топл., °C | Т. ск., °C | Т. топл., °C | Т. ск., °C

Me (а) | 140–142 | 41–42 | 64

Et (б) | 90–91 | 15–16 * | 25

n-Pr (в) | 77–79– | 63 *– | 30 - –50 *

i-Pr (г) | 68–70 | 11.5*– | 58.7 *

n-Bu (д) | 73–75– | 60 - –70 *– | 54.7 *

* Визначено на диференціальному скануючому калориметрі ДСК-Д, в ІХВС НАН України Привалко Е. Г.

Відомо, що імідазолієві солі можуть утворювати карбени. N_Флюороалкілімідазолієві солі (2.40 а-в, д), завдяки електроно-акцепторно-му впливу флюорогрупи, утворюють карбени значно швидше, ніж диалкілзаміщені аналоги. Утворення тіонів (2.43 а-в, д) з солей (2.40 а-в, д) при взаємодії з сіркою у присутності основи, що проходить через утворення карбенів, проходить за 8 год, в той час як для аналогічної реакції диалкілімідазолієвих солей потрібно 20 год.

Варто зазначити, що флюороалкільна група зберігається, хоча реакція протікає в лужному середовищі.

ВИСНОВКИ

1. Знайдено зручні методи введення поліфлюороалкільних груп до атома нітрогену простих гетероциклічних сполук ? піролу, імідазолу, піразолу та 1,2,4-триазолу ? їх взаємодією з флюороолефінами або дифлюоро-карбеном.

2. На прикладі модельної N-тетрафлюороетильної групи досліджено вплив електроноакцепторних флюороалкільних замісників, що знаходяться біля атома нітрогену, на реакції електрофільного заміщення в молекулах піролу, імідазолу і піразолу.

3. Виявлено, що для функціоналізації імідазольного кільця N_флюоро-алкілімідазолів можна використовувати реакцію літіювання.

4. Реакцією дифлюорохлорометану з нітрогеновмісними гетероциклічними сполуками, що містять активну метильну групу, одержано N-дифлюоро-ме-тиль-ні похідні навіть таких гетероциклів, що не містять атома водню біля нітроге-ну, а також нові аніонні барвники у випадках коли атака ди-флюо-ро-карбену проходила по атому карбону активної метильної групи.

5. Взаємодією піролу, імідазолу, піразолу та 1,2,4-триазолу з 1,2-дибромо-тетрафлюороетаном синтезовано їх N-2-бромо-1,1,2,2-тетра-флюороетильні похідні, в яких атом брому легко заміщується S_нуклеофілами в умовах проведення реакції за механізмом SRN1.

6. Заміщенням атома брому на флюор в N-дифлюоробромометильних похідних імідазолу та піразолу одержано гетероцикли з трифлюорометильною групою біля атома нітрогену.

7. Вперше синтезовано четвертинні імідазолієві солі з б,б-дифлюоро-метиленовим фрагментом біля атома нітрогену, які є йонними рідинами нового типу з широкими температурними межами рідкого стану і високою гідролітичною стійкістю в нейтральних та кислих умовах.

8. Завдяки активуючому впливу флюороалкільної групи 1-алкіл-3-полі-флюороалкіл імідазолієві солі при дії основ легко утворюють карбени, взаємодією яких з сіркою одержано відповідні тіони.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Петко К.И., Соколенко Т.М., Ягупольский Л.М. Дифторметилирование гетероциклических соединений, содержащих амбидентную нуклеофильную систему N=C–C. // Журн. Орган. Химии. 2005. Т. 41, №3. С. 437-440. (Соколенко Т.М. Синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних, встановлення будови синтезованих речовин, узагальнення одержаних результатів, підготовка первинного варіанту статті).

2. Yagupolskii Yu.L., Sokolenko T.M., Petko K.I., Yagupolskii L.M. Novel ionic liquids—Imidazolium salts with a difluoromethylene fragment directly bonded to the nitrogen atom. // J. Fluor. Chem. 2005. Vol. 126, №4. P. 667-672. (Соколенко Т.М. Синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних, встановлення будови синтезованих речовин, узагальнення одержаних результатів, підготовка статті до друку).

3. Ягупольский Л.М., Соколенко Т.М., Петко К.И. Химические свойства N-полифторэтильных производных имидазола и пиррола. // Изв. РАН Сер. Хим. 2005. Т. 54, №3. С. 781-787. (Соколенко Т.М. Синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних, встановлення будови синтезованих речовин, узагальнення одержаних результатів, підготовка статті до друку).

4. Petko K.I., Sokolenko T.M., Bezdudny A.V., Yagupolskii L.M. N_bromotetrafluoroethyl) derivatives of five-membered nitrogen-containing heterocycles. // J. Fluor. Chem. 2005. Vol. 126, №9-10. P. 1342-1346. (Соколенко Т.М. Проведення експериментальних досліджень, синтез більшості одержаних сполук, підготовка статті до друку).

5. Petko K.I., Sokolenko T.M., Yagupolskii L.M. Difluoromethylation of the nitrogen-containing heterocycles. // International conference on chemistry of nitrogen-containing heterocycles. Abstracts Kharkiv, Ukraine. 2003. P. 24.

6. Petko K.I., Sokolenko T.M., Yagupolskii L.M. N-Polyfluoroalkylated nitrogen-containing heterocycles and their reactions. // 14-th European Symposium on Fluorine Chemistry. Abstracts Poznan, Poland. 2004. P. A-O-15.

7. Петко К.И., Соколенко Т.М., Ягупольский Л.М. Реакции N-полифторалкильных производных имидазола и пиррола // ХХ Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. Одеса. 2004. С. 298.

8. Соколенко Т.М., Петко К.І., Ягупольський Л.М. Хімічні властивості N_Н_тетрафлюороетильних похідних піролу, імідазолу та піразолу. // VI Регіональна конференція молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. Тези доповідей. Дніпропетровськ. ? 2005. С. 52.

АНОТАЦІЯ

Соколенко Т.М. Синтез і властивості азолів з ,_дифлюорометиленовим фрагментом біля атома нітрогену. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена синтезу і вивченню властивостей п’ятичленних нітрогеновмісних гетероциклічних сполук з флюоровмісними замісниками біля атома нітрогену. Розроблено нові і вдосконалено існуючі методи введення флюороалкільних груп до атома нітрогену азолів. Зокрема, вперше введено дифлюорометильну групу в гетероцикли, що не містять зв’язку N-H та синтезовано імідазол і піразол з трифлюорометильною групою біля атома нітрогену. На прикладі N-1,1,2,2-тетрафлюороетильних похідних піролу, імідазолу і 1,2,4-триазолу досліджено вплив флюороалкільної групи на хімічну поведінку азолів. З’ясовано, що флюороалкільні групи біля ендоциклічного нітрогену є стійкими, і азоли з таким замісником можна використовувати для багатьох хімічних перетворень, в тому числі й літіювання. Синтезовано нові похідні дигідропіридину, що потенційно можуть бути блокаторами кальцієвих каналів, та йонні рідини нового типу з широкими температурними межами рідкого стану і високою гідролітичною стійкістю в нейтральних та кислих умовах.

Ключові слова: нітрогеновмісні гетероциклічні сполуки, флюороалкільні групи, йонні рідини.

АННОТАЦИЯ

Соколенко Т.М. Синтез и свойства азолов с б,б-дифторметиленовым фрагментом у атома азота. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2006.

Диссертация посвящена синтезу и изучению свойств пятичленных гетероциклических соединений с фторсодержащими группами у атома азота. Впервые синтезированы N_дифторметильные производные гетероциклических соединений, которые не содержат атомов водорода у эндоциклического атома азота. Дифторметилированием гетероциклических соединений с активированной метильной группой получены новые анионные полиметиновые красители. Найдены удобные методы введения бромоперфторалкильных групп к гетероциклическому атому азота. Показано, что атом брома в таких соединениях способен замещаться на S-нуклеофилы при проведении реакции в условиях SRN1. Синтезированы N_трифторметильные производные имидазола и пиразола. Взаимодействием калиевой соли имидазола с 1,2-дифтор-1,2-дихлорэтиленом получен тетраимидазол-1-илэтилен. На примере модельных N-1,1,2,2-тетра-фтор-этильных производных пиррола, имидазола и пиразола изучено влияние фторалкильных групп на химическое поведение азолов. Установлено, что такие гетероциклические соединения можно подвергать многочисленным химическим превращениям с участием гетероциклического кольца: галогенированию, нитрованию, ацилированию по Фриделю-Крафтсу и формилированию по Вильсмайеру с сохранением фторсодержащей группы. Атомы галогенов, введенные в кольцо азолов, можно успешно замещать на серусодержащие нуклеофилы или нитрильную группу, которая является удобной функцией для получения многих продуктов. Показано, что, несмотря на присутствие фторалкильной группы в молекуле N-(1,1,2,2-тетрафторэтил)имидазола, его можно успешно металлировать действием бутиллития и использовать такой путь для введения во второе положение имидазольного кольца разнообразных заместителей. Это продемонстрировано на примере синтеза N-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-2-формилимидазола, N-(1,1,2,2-тетрафторэтил)имидазол-2-илфенилкарбинола и N-(1,1,2,2-тетрафторэтил)имидазол-2-илфенилкетона Найдено, что электроноакцепторная фторалкильная группа, находящаяся у атома азота, повышает устойчивость пиррольного кольца к действию кислот. Это дает возможность получить продукты нитрования пиррола действием смеси серной и азотной кислот. Благодаря тому, что свободная пара электронов азота вовлечена в образование ароматической системы -электронов, атомы фтора в _положении N-фторалкильной группы в гетероциклических соединениях более устойчивы к нуклеофильному замещению, чем в аналогичных алкиламинах. Фторалкильная группа сохраняется даже в случае образования из 1-алкил-3-фторалкилимидазолий-йодидов имидазолиевых карбенов, которые фиксировались реакцией с серой, в результате чего получены соответствующие 2-тионы.

Полученные при изучении химических свойств азолов соединения удобные прекурсоры для синтеза полезных с практической точки зрения веществ. На основе N-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-2-формилимидазола синтезированы производные дигидропиридина, являющиеся потенциальными блокаторами кальциевых каналов. Исходя из N-(1,1,2,2-тетрафторэтил)имидазола синтезированы четвертичные имидазолиевые соли с б,б-дифторметиленовым фрагментом ионные жидкости нового типа с высокой устойчивостью в нейтральных и кислых средах и отличными температурными характеристиками.

Ключевые слова: азотсодержащие гетероциклические соединения, фторалкильные группы, ионные жидкости.

SUMMARY

Sokolenko T.M. Synthesis and properties of azoles with б,б-difluoromethylene fragment directly bonded to the nitrogen heteroatom. Manuscript.

Thesis for a candidate of the scientific degree by speciality 02.00.03 organic chemistry. Institute of organic chemistry of NAS of Ukraine, Kyiv, 2005.

Dissertation dials with synthesis and properties of five membered nitrogen-containing heterocycles with fluoroalkyl groups directly bonded to the nitrogen atoms. New and improved methods of synthesis of N-fluoroalkylated azoles were developed. N-Difluoromethylated derivatives of heterocycles, which have no N-H bonds was obtained at the first time. Imidazole and pyrazole with N-trifluoromethyl group were prepared. Properties of azoles with N-fluoroalkylated groups were studied on N-1,1,2,2-thethrafluoroethyl derivatives of pyrrole, imidazole and pyrazole, as model substrate. It was determinate that N-fluoroalkyl groups are stable in various chemical transformations of heterocycles nucleus i.e. litiations. New derivatives of dihydropyridine were prepared as potential Ca2+ channels blockers. New type stable ambient temperature ionic liquids with a difluoromethylene fragment directly bonded to the nitrogen atom synthesized.

Key words: nitrogen-containing heterocycles, fluoroalkyl groups, ionic liquids.

__________________________________________________________________

Підписано до друку 12.01.06. Формат 60х84/16.

Друк різограф. Папір офсетний. Наклад 100. Зам. № 17.

Надруковано в ТОВ “Центр ІТ”,

М. Київ, вул. Кіквідзе, 43