МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ІМЕНІ П.Л.ШУПИКА.

УДК: 616:831-005.4-036.11-037:616.153.455-008.61

Мельник Володимир Степанович

Клінічні прояви та прогностичне значення стресової гіперглікемії після гострого ішемічного інсульту у хворих на цукровий діабет і без такого

14.01.15 – нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Національному медичному університету імені академіка О.О. Богомольця

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Віничук Степан Мілентійович, Національний медичний університет імені академіка О.О. Богомольця, кафедра нервових хвороб, завідувач кафедри

Офіційні опоненти

- доктор медичних наук, професор Боброва Валентина Іванівна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, кафедра медицини невідкладних станів, професор

- доктор медичних наук, професор Герасимчук Роман Дмитрович, Івано-Франківський державний медичний університет, кафедра нервових хвороб, завідувач кафедри

Провідна установа – Інститут геронтології АМН України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “21червня 2007 р. о 11:00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 у Національній медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “ 16 “ травня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Каліщук-Слободін Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з найактуальніших проблем сучасної клінічної неврології залишаються гострі порушення мозкового кровообігу. У дослідженнях останніх років багато уваги приділяється вивченню несприятливих чинників, які впливають на клінічний перебіг ішемічного інсульту, ступінь відновлення втрачених неврологічних функцій у хворих, а нерідко призводять і до фатальних наслідків [Віничук С.М., 2006; Герасимчук Р.Д. та співавт., 2003]. Серед них вагоме місце займає стресова гіперглікемія, що виникає у гострому періоді мозкового інсульту у хворих на цукровий діабет та без діабету.

Незважаючи на те, що дослідженню різних аспектів ішемічного інсульту присвячено багато клінічних та експериментальних досліджень, дотепер не з`ясоване прогностичне значення гіперглікемії (ГГ), яку виявляють у 20—43% хворих з гострим інсультом [Scott G.F. et al., 1998; Kent ТА. et al., 2001]. Вважають, що близько 25—30% цих пацієнтів мали попередньо недіагностований ЦД, що підтверджувалося даними дослідження концентрації глікозильованого гемоглобіну (HbAlc) [Gray C.S. et al., 1987; Woo I. et al., 1988; Rohlfing C.L. et al., 2002; Monnier L. et al., 2003].

Інші автори розглядають стресову ГГ як виключно рефлекторну реакцію організму на ішемію тканини мозку, оскільки вона виникає на фоні нормальної концентрації глікозильованого гемоглобіну і супроводжується підвищенням в плазмі крові вмісту кортизолу, глюкагону, катехоламінів [Woo I. et al., 1988; O'Neill et al., 1991].

Отже, потребує уточнення питання: як слід розглядати ГГ після розвитку ішемічного інсульту? Як вторинний процес, що виникає у відповідь на гостру мозкову ішемію (стресова ГГ); чи стан, зумовлений порушенням обміну глюкози (ЦД або порушення толерантності до глюкози).

Лише окремі публікації присвячені цій проблемі, а отримані дані здебільшого суперечливі. Одні дослідники повідомляють, що початкова тяжкість ішемічного інсульту і рівень смертності у хворих зі стресовою гіперглікемією у гострому періоді захворювання вищий порівняно з хворими без діабету і нормоглікемією [Candelise L. et al., 1985; Cox N.H., Lorains J.W., 1986; Woo J. et al., 1990; Kiers L.et al., 1992; Toni D. et al 1992; Williams L.S., et al., 2002]. Інші дослідники подібного зв`язку не виявили [Matchar D.B. et al., 1992].

Згідно даних Woo J. et al. (1990), Toni D. et al. (1992), високий рівень глюкози крові на початку ішемічного інсульту був прогностично несприятливим незалежно від наявності діабету в анамнезі. В іншому дослідженні [Jorgensen H.S. et al., 1994] було виявлено взаємозв`язок між підвищенням рівнів глюкози в крові та зростанням смертності лише у пацієнтів без ЦД, подібний зв`язок у хворих на ЦД втрачався.

Досить часто несприятливий прогноз ішемічного інсульту на тлі стресової гіперглікемії у хворих на цукровий діабет і без такого пов‘язують з вихідною тяжкістю інсульту [O`Neill P.A. et al., 1991; Tracy F. et al., 1993; Williams L.S., et al., 2002]. У випадках церебрального інфаркту Czlonkowska A. et al. (1997) розглядають стресову гіперглікемію як маркер великовогнищевого ураження головного мозку.

У літературі мало уваги приділяється вивченню впливу стресової гіперглікемії на геморагічну трансформацію інфаркту мозку. За даними деяких авторів [Roehmboldt M.E. et al., 1983], співвідношення ішемічний/геморагічний інсульт у хворих на цукровий діабет становить 11:1; в загальній популяції це співвідношення дорівнює 5:1 [Боброва В.І. та співавт., 2003; Ворлоу Ч.П. и др., 1998; Віничук С.М., 1999]. Ряд авторів стверджують, що стресова гіперглікемія призводить до порушення функції гематоенцефалічного бар`єру [Dietrich W.D. et al., 1993] та може обумовлювати розвиток геморагічній трансформації інфаркту мозку [DeCourten-Myers G.M. et al., 1992; Kawai N. et al., 1997], інші - подібного зв`язку не виявляли [Bruno A. et al., 1999].

Оскільки стресова ГГ не є причиною розвитку інсульту, деякі автори припускають, що у такому разі не буде великої користі від нормалізації рівня глюкози [O'Neill P.A. el al., 1991]. Але такий висновок ми вважаємо помилковим. Погоджуючись із думкою, що ГГ — це стресова відповідь на розвиток великовогнищевого інсульту, слід враховувати нейротоксичний ефект ГГ, яка поглиблює ураження ішемізованої тканини мозку, а відтак і вираженість неврологічного дефіциту

Таким чином, сучасний стан проблеми визначає актуальність дослідження впливу стресової гіперглікемії на перебіг та наслідки ішемічного інсульту у хворих на цукровий діабет та без діабету і необхідність визначення доцільності проведення заходів щодо підтримання нормоглікемії у гострому періоді захворювання. Високий рівень інвалідизації у випадках церебрального інфаркту на тлі гіперглікемії диктує необхідність перегляду існуючих терапевтичних підходів та розробку способу лікування стресової гіперглікемії у гострому періоді ішемічного інсульту.

Все наведене визначає актуальність роботи та доцільність її виконання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно з планами наукових досліджень кафедри нервових хвороб НМУ ім. О.О.Богомольця "Вивчення ефективності застосування деяких енцефалотропних та дезагрегантних засобів у лікуванні хворих на гострі та повільно прогресуючі порушення мозкового кровообігу" (№ держреєстрації 0101V000628).

Мета. Підвищення ефективності лікування та зниження рівня летальності у хворих з гіперглікемією у гострому періоді ішемічного інсульту за рахунок динамічного контролю метаболізму глюкози в крові, корекції гіперглікемії і розробка диференційованого підходу до лікування пацієнтів з даною патологією.

Завдання.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження - стресова гіперглікемія у гострому періоді ішемічного інсульту у хворих на ЦД та без такого.

Предмет дослідження - Клінічні прояви та особливості перебігу гострого ішемічного інсульту у хворих зі стресовою гіперглікемією, динаміка рівня глюкози в крові в гострому періоді інфаркту мозку, особливості церебральних гемодинамічних розладів, МР-томографічні і патоморфологічні зміни інфарктної ділянки у хворих на ішемічний інсульт.

Методи дослідження - Для вирішення поставлених задач застосовувались клініко-неврологічне обстеження хворих, інструментальні методи (магнітно-резонансна томографія мозку, ультразвукова допплерографія), комплекс біохімічних досліджень, включаючи визначення рівня глюкози у цільній крові із застосуванням медичних тестерів “Глюкофот II”, патоморфологічні дослідження у фатальних випадках.

Статистичний аналіз одержаних результатів проводився за допомогою визначення вірогідності різниці середніх величин з застосуванням параметричних та непараметричних критеріїв, застосовувався покроковий логістичний регрессійний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Описані неврологічні прояви та визначені особливості клінічного перебігу ішемічного інсульту у хворих зі стресовою гіперглікемією на фоні ЦД та без такого.

Уперше на репрезентативному матеріалі проведене прижиттєве, а у фатальних випадках ? патологоанатомічне дослідження структурно-морфологічних змін тканини головного мозку у хворих з гіперглікемією у гострому періоді ішемічного інсульту, визначений причинно-наслідковий взаємозв`язок між локалізацією, об`ємом вогнища ішемічного ураження і вихідним рівнем глюкози після ішемічного інсульту.

Визначене прогностичне значення стресової гіперглікемії у хворих з нефатальним ішемічним інсультом та її вплив на летальність у випадках критично тяжких інсультів.

Уперше розроблений і впроваджений у клінічну практику новий метод корекції гіперглікемії після гострого ішемічного інсульту з використанням людського рекомбінантного інсуліну, який враховує вихідний рівень глюкози в крові.

Вперше за результатами однорічного катамнезу у хворих, які перенесли завершений ішемічний інсульт, що супроводжувався стресовою гіперглікемією, визначено вплив гіперглікемії на віддалені наслідки ішемічного інсульту.

Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтовано необхідність виділяти у групу підвищеного ризику і тяжкого перебігу інсульту пацієнтів з гіперглікемією для здійснення постійного моніторингу та проведення інтенсивної терапії та контрольованої корекції глікемії за допомогою препаратів інсуліну незалежно від наявності діагностованого цукрового діабету з метою досягнення нормалізації вуглеводного обміну, що має важливе значення для зниження тяжкості наслідків інсульту, підвищення ефективності лікування та повсякденної життєвої активності. Показано, що програма обстеження хворих у початковому періоді ішемічного інсульту повинна включати моніторинг рівня глюкози в крові, а також комплекс неінвазивних методів дослідження з використанням ультразвукової допплерографії. Використання результатів роботи дозволить підвищити ефективність лікування хворих на ішемічний інсульт, що супроводжується стресовою гіперглікемією.

Впровадження результатів дослідження.

Результати дослідження впроваджені у практику роботи неврологічного центру Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, неврологічних відділень міської клінічної лікарні №4, навчальний процес кафедри нервових хвороб Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця МОЗ України. Отримані результати можуть використовуватись у подальших поглиблених наукових дослідженнях.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням, в якому автором особисто проведено: патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з досліджуваної проблеми, формування груп дослідження. Дисертант самостійно проводив набір тематичних хворих та брав безпосередню участь в їх клініко-неврологічному, інструментальному та біохімічному обстеженні, лікуванні. Самостійно проводив визначення рівня глюкози в крові за допомогою медичних тестерів, проводив транскраніальну допплерографію судин головного мозку. Статистичний аналіз результатів досліджень, формування висновків та впровадження практичних рекомендацій також є самостійним внеском дисертанта. Самостійно написав всі розділи дисертаційної роботи та виконав її графічне оформлення.

Апробація роботи.

Основні положення дисертаційної роботи викладені на науково-практичній конференції студентів і молодих вчених “Актуальні питання сучасної неврології ” (29-30 січня 2003р., м.Луганськ), на міжнародному медико-фармацевтичний конгрес „Ліки та життя” (16-19 лютого 2004р, м. Київ), на 13-му Європейському конгресі з проблеми інсульту (12-15 травня 2004 року, м. Мангейм, Німеччина), на 14-му конгресі Європейського неврологічного товариства (26-30 червня, м. Барселона, Іспанія), на 15-му конгресі Європейського неврологічного товариства (18-22 червня 2005 року, Відень, Австрія).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 15 наукових праць, з яких 3 - у фахових журналах затверджених ВАК України (1 одноосібно), 1 - у Європейському журналі – Heart Drug, 1 – розділ у монографії,1 - методичні рекомендації, 6 - тези конференцій, 1 - деклараційний патент на винахід № 63809 А Україна А61К 38/28. Бюл. № 1, 2004 та 1 - деклараційний патент на корисну модель № 16209 U Україна А61К 38/00, Бюл. № 7, 2006.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 165 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, загальної характеристики хворих, методів їх обстеження та лікування, двох розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку літературних джерел (56 кирилицею та 179 латиною). Роботу ілюстровано 24 рисунками, 15 таблицями, 2 схемами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Проведено клініко-біохімічне, електрофізіологічне та магнітно-резонансно-томографічне обстеження 128 хворих з ГГ у гострому періоді ішемічного інсульту. Вік хворих становив від 44 до 82 років (середній вік – 62,31,3 роки). Чоловіків було 58 (45,4%), жінок – 70 (54,6%).

У 76 (59,4%) хворих стресова ГГ після гострого ішемічного інсульту виникла на фоні ЦД, часто поєднаного з артеріальною гіпертензією (89,5%). Діагноз ЦД вважали достовірним, якщо хворі або їх близькі повідомляли про його наявність в анамнезі, а концентрація глюкози в крові натще була вищою 7,0 ммоль/л у пацієнтів до 50 років і 7,2 ммоль/л – старших 50 років. Визначення типу ЦД проводили за сучасною класифікацією ВООЗ (1987), згідно якої виділяють: інсулінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД, І тип) та інсулінонезалежний цукровий діабет (ІНЦД, ІІ тип). У нашому дослідженні переважали хворі з ІНЦД (у 73), лише у 3 пацієнтів було діагностовано ІЗЦД. Переважання хворих ІІ типом ЦД пояснюється їх старшим віком, тривалим перебігом захворювання (у середньому >10 років) та наявністю у них основних ускладнень ІНЦД: хронічної ГГ, артеріальної гіпертензії і дисліпідемії.

У 52 (40,6%) пацієнтів без ЦД у гострому періоді інфаркту мозку виникала стресова ГГ. Гіперглікемію вважали стресовою, якщо рівень глюкози у цільній крові на час госпіталізації становив понад 7,0 ммоль/л, нормалізувався впродовж 72 год. і протягом перебування у стаціонарі не перевищував 5,5 ммоль/л.

Контрольну групу хворих складали 30 хворих з ішемічним інфарктом мозку. Серед пацієнтів контрольної групи чоловіків було 14, жінок – 16 віком від 42 до 85 років (середній вік – 70,61,2 роки).

Обстеження проводили за єдиною програмою з використанням формалізованих карт. Хворим проводили загально клінічні аналізи крові та сечі, біохімічні аналізи крові, досліджували показники гемостазу. Проводили електрокардіографію, дослідження очного дна, люмбальну пункцію, ехо-енцефалоскопію. Дослідження рівня глюкози у цільній крові проводили медичними тестерами „Глюкофот II” під час госпіталізації хворого, протягом перших семи діб натще, під час та після лікування. Всі хворі або їх родичі були попереджені та давали згоду на участь у клінічному дослідженні.

Для об’єктивної оцінки неврологічного дефіциту застосовувались сучасні неврологічні шкали. Визначення ступеня пригнічення свідомості у обстежених хворих визначали за шкалою Глазго; вираженість неврологічних розладів оцінювали за шкалою Національного Інституту здоров’я США (NIHSS – National Institute of Health Stroke Scale) на 1-3-у добу, на 7-10-у і після лікування; повсякденну життєву активність і функціональний вихід хворих визначали за індексом Бартеля.

Програма обстеження хворих включала магнітно-резонансно-томографічне дослідження (МРТ) головного мозку, яке виконувалось на апараті “FLEXART” (Toshiba) з напруженістю поля 0,5 Тл. Визначення об’єму вогнища ураження проводили за формулою еліпсоїда: V = 0,52 x A x B x C, де V – об’єм вогнища ураження, A, B і C – його діаметри, 0,52 – коефіцієнт для підрахунку об’єму неправильного еліпсу [Левада О.А., 1999; Сомик К.И. и др., 2002]. Стан інтракраніальної гемодинаміки оцінювали також за допомогою транскраніального допплерографу “Multigon 500M” (фірма Multigon Industries Inc, США).

При лікуванні хворих на ішемічний інсульт зі стресовою ГГ застосовували новий спосіб корекції гіперглікемії з використанням людського рекомбінантного інсуліну за розробленим нами способом, захищеним патентом на винахід № 63809 А. Він передбачає внутрішньовенне крапельне введення інсуліну, в дозі, яка відповідає ступеню ГГ. Отримані результати були проаналізовані за допомогою методів математичної та статистичної обробки з використанням стандартних пакетів програми SPSS 12,0.

Результати дослідження та їх обговорення.

Проведене клініко-неврологічне та біохімічне дослідження хворих з ішемічним інсультом у поєднанні з цукровим діабетом, а також зі стресовою гіперглікемією показало, що фонові неврологічні порушення у них різного ступеня тяжкості.

Порушення неврологічних функцій були значно глибшими у хворих з ішемічним інсультом зі стресовою гіперглікемією, дещо менш вираженими у пацієнтів, інсульт у яких розвинувся на тлі цукрового діабету, та в осіб з нормальним рівнем глюкози в крові: при поступленні до стаціонару неврологічний дефіцит у хворих з гострою ГГ після ішемічного інсульту на фоні ЦД у середньому дорівнював 13,9±1,5 бала: у 36 (47,4%) — порушення були тяжкими (14,6±0,5 бала), у 40 (52,6%) — середнього ступеня тяжкості (11,6±0,8 бала). У хворих без ЦД з післяінсультною стресовою ГГ середній бал неврологічного дефіциту також відповідав тяжкому стану— 14,6±1,8 бала: у 12 (23,0%) — був надто тяжким (16,4±0,4 бала), у 18 (34,6%) — тяжким (14,6±0,7 бала), у 22 (42,4%) — середньої тяжкості (11,8±1,4). Переважання серед обстежених зі стресовою гіперглікемією хворих у тяжкому і надто тяжкому стані підтверджує точку зору, що стресова гіперглікемія здебільшого виникає у разі великовогнищевих уражень тканини головного мозку, що, безумовно, визначає вихідний рівень неврологічних порушень, а відтак і впливає на клінічний перебіг і наслідки ішемічного інсульту.

Фоновий рівень глюкози в крові у хворих з ішемічним інсультом з ГГ на фоні ЦД коливався від 7,1 до 17,9 ммоль/л (у середньому 11,70,7 ммоль/л); зі стресовою ГГ — від 7,0 до 14,5 ммоль/л (у середньому — 8,9±1,1 ммоль/л). Розподіл хворих залежно від вихідного рівня глюкози в крові наведений в таблиці 1. Як видно з наведених даних, у більшості хворих зі стресовою гіперглікемією (26 (72,2%) осіб) рівень глюкози в крові відповідав помірній гіперглікемії (7,0 – 10,9 ммоль/л), а серед хворих на ЦД, спостерігалось збільшення частки пацієнтів з показниками глікемії >11 ммоль/л - 30 (43,6%) обстежених (p<0,05).

Таблиця 1

Рівень глюкози в крові у хворих з нефатальним ішемічним інсультом

на фоні ЦД та без такого

Група обстежених | Рівень глюкози в крові (ммоль/л)

7,0-8,9 | 9,0-10,9 | 11,0-12,9 | 13,0-14,9 | >15,0

Хворі з ЦД

(n=62) | 10 (16,1%) | 25 (40,3%) | 14 (22,6%) | 11 (17,7%) | 2 (3,3%)

Хворі зі стрессовою ГГ

(n=36) | 14 (38,9%) | 12 (33,3%) | 6 (16,7%) | 4 (11,1%) | -

Проведений кореляційний аналіз свідчить, що у хворих з післяішемічною стресовою ГГ початковий рівень глюкози в крові тісно взаємопов‘язаний з фоновою тяжкістю ішемічного інсульту (коефіцієнт кореляції r=0,99). Водночас, залежність у хворих на ЦД була нижчою – коефіцієнт кореляції r=0,83. Ці дані узгоджуються з результатами Копенгагенського дослідження інсульту [Jorgensen H. et al., 1994], що ґрунтується на обстеженні 1135 хворих на мозковий інсульт, які показали, що у пацієнтів без ЦД початкова тяжкість інсульту майже лінійно залежить від підвищення рівня глюкози в крові >6 ммоль/л.

Топічна локалізація ішемічних вогнищ у хворих з ЦД була різною: у 18 (48,6%) пацієнтів – у кірково-підкіркових ділянках півкуль головного мозку; у 10 (27,0%) – у підкірково-капсулярних структурах (внутрішній капсулі, сочевицеподібному ядрі, таламусі); у 4 (10,9 %) – у одній або декількох частках кори головного мозку; у 2 (5,4%) – у мозочку, у 3 (8,1%) – у стовбурі головного мозку. Домінування кірково-підкірково-капсулярної локалізації великовогнищевих інфарктів, що виникали на тлі лакунарного стану головного мозку, на нашу думку можна пояснити наявністю у цієї категорії хворих діабетичної церебральної ангіопатії, так званої центральної енцефалопатії, зумовленої ураженням пенетрувальних артерій. Доведено, що ЦД в першу чергу призводить до ураження дрібних артерій сітківки, нирок та низки артерій головного мозку, а саме артерій в ділянці таламуса, внутрішньої капсули та моста. Таким чином, у хворих на ЦД в 83,8% випадків зареєстрована півкульна локалізація інфаркту мозку.

У хворих зі стресовою ГГ топічна локалізація ішемічних вогнищ відрізнялась від такої, що виникала на фоні ЦД: у 10 (28,6%) – у кірково-підкіркових ділянках півкуль головного мозку; у 11 (31,4%) – у підкіркових структурах (внутрішній капсулі, сочевицеподібному ядрі, таламусі); у 3 (8,6%) – у одній або декількох частках кори головного мозку; у 2 (5,7%) – у мозочку, у 9 (25,7%) – у стовбурі головного мозку. Виявлений перерозподіл локалізації вогнищ ішемічного ураження (збільшення частки інфарктів у вертебрально-базилярному басейні у хворих зі стресовою ГГ порівняно з хворими на ЦД з 16,2% до 37,2%) підтверджує важливу роль дисфункції гіпоталамуса та гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі та стресової реакції організму в розвитку ГГ після ішемічного інсульту у хворих без ЦД.

Ми провели вимірювання розмірів ділянок ураження мозку, за даними МРТ, з урахуванням коефіцієнту збільшення томограми. Середній об’єм ішемічного ураження у хворих на ЦД складав 31±3,5 см3, у хворих без ЦД – 39,4±3,1 та 19,7±2,1 см3 у пацієнтів контрольної групи (р<0,001). Об’єм інфаркту понад 50 см3 зустрічався у 18,9% хворих зі стресовою ГГ на фоні ЦД та у 28,6% хворих зі стресовою ГГ без ЦД; від 10 до 50 см3 – у 59,5% хворих на ЦД та 60,0% хворих без ЦД; менше 10 см3 – у 21,6% та 11,4% хворих відповідно. Ці наші дані узгоджуються з деякими попередніми дослідженнями, в яких було показано що стресова ГГ є маркером великовогнищевого ураження головного мозку [Scott G.E et al., 1998; Capes S.E. et al., 2001].

Розмір вогнища інфаркту мозку та вихідний рівень глюкози в крові у хворих на ЦД та без такого наводимо в таблиці 2.

Таблиця 2

Співставлення розміру вогнища інфаркту мозку та вихідного рівня глюкози в крові у хворих на ЦД та без такого у гострий період захворювання (М±m)

Хворі на ЦД | Хворі зі стресовою ГГ

Розмір вогнища інфаркту, см3 | Рівень глюкози

в крові, ммоль/л | Розмір вогнища інфаркту, см3 | Рівень глюкози

в крові, ммоль/л

До 10 | 7,4±0,5 | До 10 | 8,0±0,8

11-30 | 7,9±0,7 | 11-30 | 11,5±1,9

31-50 | 8,4±0,6 | 31-50 | 10,8±1,4

51-70 | 9,3±1,4 | 51-70 | 13,7±1,5

Більше 70 | 11,1±1,2 | Більше 70 | 15,1±1,2

Проведене клініко-лабораторно-нейровізуалізаційне співставлення та кореляційний аналіз виявили пряму залежність між об’ємом ішемічного пошкодження мозку та вихідним рівнем глюкози після ішемічного інсульту у хворих без ЦД (коефіцієнт кореляції r=0,76). У хворих з невеликими за розміром інфарктами (менше 10 см3) вихідний рівень глюкози в крові становив 7,4±0,5 ммоль/л, з середніми (від 10 до 50 см3) – 8,1±1,3 ммоль/л, з великими вогнищами (понад 50 см3) – 9,5±1,3 ммоль/л. Такої залежності після гострого ішемічного інсульту у хворих на ЦД ми не виявили.

Найкращий резерв для відновлення втрачених функцій ми спостерігали у хворих на ішемічний інсульт без ЦД з нормальними показниками глюкози в крові: відновлення неврологічних функцій у них наставало з перших діб, достовірне клінічне поліпшення – на 14 добу (р<0,005), а на 30 – у добу лікування неврологічні порушення відповідали легкому ступеню тяжкості. Стан хворих, які перенесли завершений інсульт, що супроводжувався стресовою гіперглікемією, протягом перших 7 діб був тяжким, а в 41 пацієнта (78,8%) у перші 3 доби поглиблювався неврологічний дефіцит. Це можна пояснити різними патогенетичними механізмами: токсичним впливом стресової гіперглікемії на ішемізовану тканину мозку, посиленою продукцією вільних радикалів, екзайтотоксичністю нейронів ішемічної напівтіні, мікрогемоциркуляторними порушеннями

Еволюція рівня глюкози в крові також відрізнялась у кожній групі пацієнтів. Незважаючи на те, що хворі на ЦД отримували цукорзнижувальні препарати (манініл або глібенкламід), рівень глюкози у них знижувався повільно і у більшості випадків відносна нормалізація вуглеводного обміну досягалась лише на 5-6 добу перебування у стаціонарі. Нормалізація рівня глюкози у пацієнтів зі стресовою гіперглікемією наступала протягом перших 48-72 год.

Проведений аналіз церебральних гемодинамічних порушень показав, що крім метаболічних порушень гостра гіперглікемія супроводжувалася гемодинамічними порушеннями, суттєвим зниженням кровотоку у ділянці вогнища ішемії, спрямованість цих змін була ідентичною у хворих з ішемічним інсультом зі стресовою гіперглікемією на тлі цукрового діабету та без такого: виявлялось суттєве зменшення максимальної та середньої швидкості кровотоку, особливо на боці ураженої півкулі головного мозку.

При дослідженні показників мозкової гемодинаміки стенозувальні процеси інтракраніальних уражень діагностували у 16 (45,7%) хворих на ішемічний інсульт, що виник на фоні ЦД. Помірні стенози виявлялись у 4 (11,4%) хворих, у яких збільшення максимальної та середньої швидкості (130,2±4,3 см/с та 78,3±3,5 см/с) супроводжувались ознаками турбулентного току. У 5 (14,3%) випадках спостерігалось зниження швидкості кровотоку дистальніше місця стенозу, що свідчило про наявність інтракраніального стенозу більше 75%.

Відомо, що макроангіопатії відносять до пізніх ускладнень діабету, які прискорюють атеросклеротичні зміни великих і середніх судин і сприяють формуванню стенозів. Водночас, гіперглікемія, інсулінорезистентність та гіперінсулінемія у хворих на цукровий діабет призводять до дифузного пошкодження ендотелію судин, формування діабетичної мікроангіопатії, дисліпідемії, розвитку оксидантного стресу.

У летальних випадках інфаркту мозку перебіг ішемічного інсульту у хворих з ГГ на тлі ЦД та без такого мав прогресуючий характер, характеризувався глибоким порушенням свідомості хворих (6,1±1,3 бали у хворих на ЦД та 5,5±1,6 бали у пацієнтів без діабету за шкалою Глазго), розвитком тяжкого неврологічного дефіциту.

Фатальні наслідки інфаркту мозку здебільшого були обумовлені локалізацією, розміром вогнища ішемічного ураження та набряком речовини мозку, мас-ефектом, соматичними ускладненнями.

Рання летальність (у перші 2 тижні) спостерігалась у 13,2% хворих на ЦД та у 30,8% хворих зі стресовою ГГ (р<0,05). Вона була обумовлена різними чинниками або їх поєднаною дією: початковим розміром вогнища інфаркту (у 3 хворих на ЦД та у 9 хворих зі стресовою ГГ), вираженістю і тривалістю порушення свідомості (у 7 хворих на ЦД та у 8 хворих зі стресовою ГГ), вихідним рівнем неврологічного дефіциту (у 3 хворих на ЦД та у 5 хворих зі стресовою ГГ), строками початку лікування після виникнення інсульту (у 5 хворих на ЦД та у 7 хворих зі стресовою ГГ). Однак достовірне переважання ранньої летальності серед пацієнтів з ішемічним інфарктом зі стресовою ГГ порівняно з хворими на ішемічний інсульт з ЦД підтверджує тезу, що стресова гіперглікемія є не лише маркером більш екстенсивного ураження тканини головного мозку, але й незалежно підвищує летальність після церебрального ішемічного інсульту.

З метою визначення прогностичного значення гіперглікемії ми провели покроковий логістичний регресійний аналіз, який враховував вік хворих, початкову тяжкість інсульту, строки поступлення до стаціонару. Було виявлено, що рівень глюкози у крові ?9 ммоль/л є незалежним прогностичним чинником летальних наслідків інсульту у хворих на ЦД та без такого: відносний ризик летальності (OR) серед хворих на ЦД становив 1.31 (95% CI, 0.5 - 3.43), а серед хворих зі СГ без ЦД 3.07 (95% CI, 2.48 - 3.77); рівень глюкози у крові 7,0-8,9 ммоль/л асоціювався з підвищенням летальності лише серед хворих зі стресовою гіперглікемією без ЦД (OR 3.12; 95% CI, 2.12 - 4.32).

Ми проаналізували також вплив тривалості захворювання цукровим діабетом на ранню летальністю при інфаркті мозку. Серед хворих на ЦД, що померли протягом двох тижднів після розвитку церебрального інфаркту середня тривалість захворювання діабетом складала 15,7±3,2 роки, що достовірно (р<0,005) перевищувала цей показник у пацієнтів, які померли на 14-28 добу (10,3±0,9 роки) або перенесли не фатальний інфаркт мозку (9,8±1,6 роки). Порівняння частоти інших несприятливих чинників, таких як гіпертонічна хвороба, атеросклероз, ожиріння, ІХС та порушення мозкового кровообігу в анамнезі серед хворих на ЦД, які померли протягом перших двох та наступних тижнів після розвитку інсульту, достовірних відмінностей не виявило. Таким чином, за нашими даними, тривалість захворювання на ЦД незалежно пов‘язана з ранньою летальністю після інфаркту мозку.

У більшості померлих хворих зі стресовою гіперглікемією при ЦД у півкулях головного мозку на автопсії виявлялись дрібні глибинні інфаркти круглої або неправильної форми – лакуни, а також кісти. Наявність лакун і післяішемічних кіст свідчили про перенесені раніше лакунарні інфаркти та завершені ішемічні інсульти. Зокрема, серед хворих, які померли, лакунарний стан мозку виявлявся у 78,6% випадків. Серед хворих зі стресовою ГГ без діабету, нами були зареєстровані лише поодинокі випадки післяішемічних кіст та лакун, що на нашу думку пояснюється молодшим віком цих хворих, та відсутністю в них дібетичної мікроангіопатії.

Проведений аналіз результатів лікування хворих з гіперглікемією в гострому періоді ішемічного інсульту традиційним методом засвідчили необхідність удосконалення стратегії лікування інфаркту мозку та зокрема корекції гіперглікемії.

Програма управління глікемією вирішувалась наступним чином: після поступлення хворого до стаціонару та діагностування ішемічного інсульту і виявлення гіперглікемії (рівень глюкози в цільній крові > 7.0 ммоль/л) проводили внутрішньовенне краплинне введення інфузату — 400 мл 0,9% NaСІ, 40 мл 3% КС1, 10 мл 25% магнію сульфату та фармасуліну Н (людського рекомбінантного інсуліну короткої дії) виробництва ВАТ “Фармак” (Україна) у дозі, яка відповідала ступеню ГГ. Якщо рівень глюкози у цільній крові після інсульту становив від 7,0 до 9,9 ммоль/л, до інфузату додавали 4 ОД фармасуліну Н; від 10,0 до 12,9 ммоль/л — 6 ОД фармасуліну Н; від 13,0 до 15,9 ммоль/л - 8 ОД фармасуліну Н; >16ммоль/л—додавали 10 ОД фармасуліну Н. Інфузію проводили зі швидкістю 100 мл/год, тобто протягом 4 год. Рівень глюкози в крові визначали безпосередньо перед інфузією, після її закінчення та через 8 год після маніпуляції. Якщо рівень глюкози в крові >7,0 ммоль/л, інфузію знову повторювали за наведеною схемою. Після нормалізації обміну глюкози пацієнтам продовжували проводити базисну та диференційовану терапію ішемічного інсульту.

Лікування з використанням людського рекомбінантного інсуліну з метою корекції гіперглікемії виявилося ефективним для досягнення еуглікемії. Інсулінотерапія в перші дні після розвитку інсульту дозволяє знизити частоту розвитку ускладнень та вираженість неврологічного дефіциту, а також покращити життєву активність пацієнтів через 30 діб після перенесеного ішемічного інсульту.

Неврологічний дефіцит у пацієнтів зі стресовою гіперглікемією, яким проводили корекцію ГГ, не поглиблювався протягом перших трьох діб відповідно до критеріїв шкали NIHSS, натомість клінічна картина у хворих, яким проводилось лише традиційне лікування, погіршувався. Застосування диференційованого лікування хворих зі стресовою гіперглікемією призводить до істотного покращення неврологічного статусу протягом перших 3-х тижнів після розвитку ішемічного інсульту.

Позитивні клінічні наслідки у більшості хворих з ГГ у гострому періоді інфаркту мозку на тлі диференційованої терапії підтверджують правильність трактовок патофізіологічних механізмів негативного впливу ГГ на перебіг та наслідки інфаркту мозку. Врахування цих механізмів, що стосуються циркуляторних, метаболічних, гематологічних та інших порушень, а також моніторинг рівня глюкози в крові впродовж гострого періоду ішемічного інсульту були підгрунтям для розробки принципово нових терапевтичних підходів лікування ішемічного інсульту, що супроводжуєтьсія гіперглікемією у хворих на ЦД та без такого.

Важливим показником, що характеризує ступінь відновлення втрачених функцій, вважають оцінку повсякденної життєвої активності хворих за індексом Бартеля. Обстеження пацієнтів у перші часи після розвитку інсульту виявило, що практично всі вони потребували сторонньої допомоги. При виписці зі стаціонару серед хворих на ішемічний інсульт, що виник на тлі ЦД, яким проводилася корекція ГГ та у випадках, коли вона не здійснювалась, частка пацієнтів, які не потребували сторонньої допомоги у повсякденному житті, становила відповідно 26,7% і 18,7%.

У хворих без ЦД з післяінсультною стресовою ГГ, корекцію якої проводили людським рекомбінантним інсуліном, частка хворих які не потребували сторонньої допомоги, становила 17,6%, що також перевищувало відповідний показник серед пацієнтів з гіперглікемією без діабету, яким корекція метаболізму глюкози не проводилась (16,1%). Заслуговує на увагу такий факт: хоча серед хворих без ЦД з післяінсультною ГГ при виписці зі стаціонару частка хворих з задовільними результатами лікування була меншою порівняно з хворими на ЦД, яким також проводили корекцію ГГ (17,6% і 26,7%), через 6 місяців ці показники зрівнялись (47% і 46,7%), а через 12 місяців ліпші наслідки після перенесеного інсульту спостерігалися серед пацієнтів зі стресовою гіперглікемією без ЦД. На нашу думку, такі дані пояснюється тим, що у хворих на ЦД здебільшого виявляється виражена супутня соматична патологія (артеріальна гіпертензія, ожиріння), яка негативно впливає на проведення реабілітації після перенесеного інфаркту мозку.

Проведене дослідження свідчить, що проведення корекції гіперглікемії у гострому періоді церебральної катастрофи не тільки прискорює нормалізацію рівня глюкози в крові, але й сприяє відновленню неврологічних функцій у хворих на ЦД та у пацієнтів без такого, зменшує ранню та пізню летальність після гострого інфаркту мозку.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.