АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ІМ. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

ПОПОВИЧ ОЛЕКСАНДРА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 616 – 0.97.616.15.576.858

гЕНЕТИЧНІ МАРКЕРИ КРОВІ У ХВОРИХ

НА ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ с

14.01.13 – інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, Мороз Лариса Василівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри інфекційних хвороб з курсом епідеміології.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Дубинська Галина Михайлівна, Українська стоматологічна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри інфекційних хвороб і епідеміології;

- кандидат медичних наук, доцент Печінка Анатолій Михайлович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри інфекційних хвороб.

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України, м. Одеса.

Захист відбудеться 31 травня 2007 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д 26.614.01 при ДУ Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (01015, м. Київ, вул. Січневого Повстання, 23).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (03038, м. Київ, вул. М.Амосова, 5).

Автореферат розісланий “_27___” __квтіня__ 2007 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук О.Л.Панасюк

ВСТУП

Актуальність теми. Гепатит С являє собою глобальну проблему сучасної медицини, яка визначається значними несприятливими наслідками і прогресу-ючими темпами поширеності (Майер К., 1999; Игнатова Т.М. та співавт., 2001; Дзюблік І.В., 2005). Згідно з літературними даними 75-80% випадків гострого гепатиту С має субклінічний перебіг. Хронізація процесу, незалежно від важкості клінічних проявів, спостерігається у 60-80% (Соринсон С.Н. та співавт., 1997; Игнатова Т.М. 2000). Питома частка гепатиту С, як причини виникнення циротичного переродження печінки, серед всіх цирозів - 40%, гепатоцелюлярних карцином - 60% (Малый В.П., 2005; Simmonds P., 2001; Everson G.T., 2005;).

За даними ВООЗ у світі нараховується більше 200 млн. HCV – “носіїв”, число яких зростає з кожним роком (Блюм Х.Е., 2005; Deuffic-Burban S. et al., 2004). Відповідно до існуючих критеріїв Україна належить до регіонів з високим рівнем інфікованості (поширеність HCV – інфекції в Україні складає приблизно 3%) (Дьяченко П.А. та співавт., 2005; Дзюблик І.В., 2005).

Сьогодні активно вивчаються розповсюдженість HCV-інфекції (Бара-
нов А.А., та співавт., 2002; Шахгильдян И.В. та співавт., 2003), етіопатогенетичні чинники (Sprinzl M.F. et al., 2005; Kountours J. et al., 2003), сформульовані діагностичні критерії хронічного гепатиту С (Маянский А.Н. та співавт., 2003; Strader D.B. et al., 2004; Ryger S.D. et al., 2004), розроблені сучасні схеми комбінованої противірусної терапії (Буеверов А.О. та співавт., 2006; Shirator J. et al., 2005; Grace J.M., Bordeus R.W., 2005).

Різноманітність темпів прогресування хронічного гепатиту С пов’язана з наявністю великої кількості факторів, що здатні впливати на вірогідність виникнення і особливості перебігу захворювання. Серед них розглядають якісно-кількісні характеристики зовнішнього середовища, вірусу та макроорганізму. Вже доведений вплив таких факторів, як зловживання алкоголем, вік на момент інфікування, наявність HBV/HCV та HIV/HCV ко-інфекцій. Значення інших чинників епідеміологічного процесу знаходиться на стадії інтенсивного наукового пошуку (Steffen T., 2001; Ohata K., 2003). Однак майже відсутні роботи, котрі спрямовані на визначення ролі індивідуальних факторів, що можуть обумовлювати схильність до захворювання і особливості перебігу хронічного гепатиту С.

Дослідження проблеми впливу якісного характеру антигенної організації людини на стан її здоров’я і визначення біологічної доцільності систем еритроцитарних антигенів крові в зв’язку з інфекційними хворобами почалось ще в 20-і роки ХХ століття, але більшість спостережень, що були проведені, мали ряд методичних похибок ( низьку чисельність експериментальних груп, відсутність контролю і статистичної обробки матеріалу), які не дозволяли отримати фундаментальні висновки про існування конкретних закономірностей розподілу певних антигенів серед обстежуваного контингенту (Сохин А.А., 1975). Високий поліморфізм антигенної структури крові людини, чисельні її функціонально-фізіологічні відмінності значно розширюють уявлення про еволюцію людини і дозволяють прослідкувати на якому екологічному тлі реалізується захворювання, які інфекційні процеси провокують його початок, що розкриває нові горизонти пізнання інтимних механізмів функціонування організму (Земсков Л.М. та співавт., 2000).

Більшість наукових праць присвячена вивченню особливостей імунних реакцій у хворих на хронічний гепатит С в залежності від поліморфізму системи HLA (Zavaglia J. et al., 1998; Asti М. et al., 1999), тому з огляду на знання про спорідненість багатьох антигенів даної системи з еритроцитарними (Дранник Г.Н., Дизик Г.М., 1990), для розширення уявлень про роль факторів хазяїна продовженням теми може бути вивчення інших антигенів крові у HCV-інфікованих.

За даними літератури зустрічаються поодинокі відомості щодо розподілу антигенів крові системи АВО і фенотипів гаптоглобіну серед хворих на гепатит, але в більшості випадків без уточнення етіології і гостроти патологічного процесу (Суворов А.В. та співавт., 2004).

На сьогодні в наукових повідомленнях відсутні матеріали щодо вивчення розподілу окремих антигенів крові систем АВО, Rh, P, MN і фенотипів гаптоглобіну у хворих на хронічний гепатит С. У зв’язку з цим доцільним було проведення наукового дослідження щодо визначення ролі індивідуальних факторів у виникненні хронічного гепатиту С і різних варіантах його перебігу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках наукового дослідження Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова за темою “Вивчення взаємозв’язку вірусних, метаболічних та генетичних факторів з особливостями перебігу хронічних вірусних гепатитів В та С” (№ держреєстраії 0104V003552). Автор був відповідальним виконавцем цієї теми.

Мета дослідження: на основі оцінки особливостей розподілу еритроцитарних маркерів і фенотипів гаптоглобіну крові у хворих на хронічний гепатит С поглибити уявлення про існування індивідуальної схильності до виникнення захворювання.

Задачі дослідження:

1. Визначити антигени крові, які частіше асоціюються із захворюванням на ХГС.

2. Оцінити зв’язок генотипу вірусу гепатиту С та величини вірусного навантаження з певними антигенами крові.

3. Визначити ступінь активності запального процесу та фіброзу печінки при ХГС у хворих з різними генетичними маркерами крові.

4. Визначити частоту гаплотипів крові при ХГС та їх зв’язок з важкістю перебігу захворювання.

5. Оцінити ризик формування ХГС і різних варіантів його перебігу в залежності від маркерів антигенних систем крові.

Об’єкт дослідження: хронічний гепатит С

Предмет дослідження: особливості перебігу хронічного гепатиту С з урахуванням генетичних маркерів крові, генотип вірусу, вірусне навантаження, морфофункціональний стан печінки.

Методи дослідження: в роботі використані імунно-генетичні дослідження з визначенням еритроцитарних антигенів крові систем АВО, Rh, P, MN і фенотипів гаптоглобіну, клінічні, біохімічні, молекулярно-біологічні, морфологічні, інструментальні методи обстеження. Статистична обробка результатів досліджень виконувалась за модулями GENMOD і LOGISTIC у рамках статистичної програми SAS 9.13, базисні статистичні розрахунки з визначенням суттєвості різниці між окремими показниками вибіркового дослідження визначались за коефіцієнтом вірогідності (критерій Ст’юдента), для оцінки вірогідності більшої від двох кількості показників клініко-статистичних груп використовували критерій відповідності Пірсона (?2).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено комплексне визначення еритроцитарних антигенів крові системи АВО, Rh, P, MN та фенотипів гаптоглобіну у хворих на хронічний гепатит С.

Вперше у хворих на хронічний гепатит С досліджений розподіл генетичних маркерів крові, що асоціюються з певним генотипом вірусу та вірусним навантаженням.

Вперше при хронічному гепатиті С визначено особливості розподілу генетичних маркерів крові в групах пацієнтів з різною біохімічною, морфологічною активністю гепатиту та досліджений розподіл антигенів крові у хворих з різним за METAVIR ступенем фіброзу.

Вперше проведено інтегральну оцінку достовірності модифікації ризику виникнення хронічного гепатиту С усіма досліджуваними факторами, надана оцінка значимості окремих фенотипів антигенних систем крові та унікальності їх впливу на ступінь активності гепатиту.

Додатково досліджено і поглиблено уявлення про взаємозв’язок тривалості захворювання з активністю гепатиту та фібротичними змінами тканини печінки.

Практичне значення отриманих результатів. Практичне значення роботи полягає у розробці прогностичних критеріїв формування контингенту, схильного до виникнення та певного перебігу хронічного гепатиту С, визначенні рекомендацій, спрямованих на покращення профілактично-лікувальної роботи.

До груп ризику формування хронічного гепатиту С слід включати здорових осіб в яких обтяжений епідеміологічний анамнез поєднується з наявністю еритроцитарного антигену P(+) та гаплотипами: О(І)Р(+), В(ІІІ)(Р+), АВ(ІV)(Р+), Rh(+)Р(+), Rh(-)Р(+), Р(+)МN, Р(+)Нр2-1, Р(+)Нр2-2, О(І)Rh(-)Р(+), О(І)MP(+), O(I)P(+)Hp2-2, B(III)MNP(+), B(III)P(+)Hp2-1, AB(IV)Rh(+)P(+), AB(IV)Rh(-)P(+), AB(IV)MP(+), P(+)Rh(+)M, P(+)Rh(+)MN, P(+)Rh(-)MN, Hp2-1Rh(-)P(+), Hp2-2Rh(-)P(+).

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені у практику Вінницького міського гепатологічного центру МКЛ №1, роботу гастроентерологічного відділення обласної лікарні ім. М.І. Пирогова та інфекційного відділення Вінницької центральної районної клінічної лікарні, обласної інфекційної лікарні м. Хмельницький.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються в навчальному процесі кафедр інфекційних хвороб та дитячих інфекційних хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана на кафедрі інфекційних хвороб з епідеміологією Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова і є завершеним науковим дослідженням. В процесі роботи автором самостійно проведений патентно-інформаційний пошук та аналіз літературних джерел, розроблено реєстраційну карту хворих Вінницького гепатологічного центру МКЛ №1, проведено клінічне обстеження хворих на хронічний гепатит С. Автором засвоєно методики визначення еритроцитарних антигенів та фенотипів гаптоглобіну крові, які виконувались у ВНДЦ ВНМУ ім. М.І. Пирогова (директор науково-дослідного центру професор І.В. Гунас). На базі Інституту хірургії та трансплантології АМНУ
(м. Київ) в 2003 році пройшла тематичні курси по циклу “Пункційна біопсія печінки під контролем УЗД” і самостійно виконувала ПБП. Біохімічні обстеження проводились на кафедрі інфекційних хвороб ВНМУ ім. М.І. Пи-рогова (зав. кафедри професор Л.В. Мороз), серологічні і молекулярно-біологічні дослідження виконувались в Українському лікувально-діагностич-ному центрі (м. Київ), морфологічне дослідження біоптатів печінки – на кафедрі патологічної анатомії, судової медицини з основами права ВНМУ ім. М.І. Пирогова (зав. кафедри професор В.В. Біктіміров). Автором здійснено обробку результатів дослідження та їх логічний і базовий статистичний аналіз, написані всі розділи дисертації, сформульовані та обґрунтовані висновки і практичні рекомендації. Статистична обробка результатів досліджень прово-дилась дисертантом на кафедрі соціальної медицини та організації охорони здоров’я ВНМУ ім. М.І. Пирогова під керівництвом проф. О.М. Очередько (завідувач кафедри професор О.Г. Процек).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи висвітлені на: ІХ науково-практичній конференції Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова та лікарів ТМО МКЛ №1 „Актуальні проблеми терапії” (Вінниця, 2002), міжрегіональній науково-практичній конференції “Актуальні питання сімейної медицини” (Житомир, 2003), 59 міжнародній медичній конференції студентів та молодих вчених “Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2005), конференції товариства інфекціоністів Вінницької області “Сучасні проблеми інфекційних захворювань у дітей та дорослих” (м. Вінниця, 2005 року), науково-практичній конференції і Пленумі Асоціації інфекціоністів України ”Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб” (Тернопіль, 2005), конференції товариства інфекціоністів Вінницької області “Актуальні проблеми інфекційної патології” (Вінниця, 2005), VІІ з’їзді інфекціоністів України “Інфекційні хвороби – загально медична проблема” (Миргород, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 робіт, з них 6 статей у фахових виданнях, що рекомендовані ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Роботу виконано за загальноприйнятою формою на 148 сторінках машинописного тексту. Вона складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали та методи”, 4 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, з них кирилицею _119, латиницею _ 136. Список використаних джерел викладено на 24 сторінках. Робота ілюстрована 32 таблицями та 24 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Було обстежено 358 хворих на ХГС, з них 232 чоловіка і 126 жінок, які знаходяться на диспансерному обліку у Вінницькому міському гепатологічному центрі. Матеріалом для дослідження в залежності від виду надання медичної допомоги (амбулаторна, стаціонарна) слугували амбулаторні карти та історії хвороб. Всі пацієнти - особи української національності у третьому поколінні, корінні жителі Вінницької області.

Контрольну групу склали 358 практично здорових людей мешканців Подільського регіону України, цілеспрямований відбір яких проводився на базі науково-дослідного центру Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова спільно зі співробітниками кафедри інфекційних хвороб.

Клінічна частина роботи включала вивчення епідеміологічного анамнезу, фізикального обстеження хворих, комплексу загальноклінічних, біохімічних, імунологічних, молекулярно-біологічних, інструментальних та морфологічних методів досліджень.

Проводилась оцінка основних біохімічних синдромів: цитолізу, холестазу, печінково-клітинної недостатності.

Синдром цитолізу оцінювали шляхом визначення активності АлАт (КФ 2.6.1.2) та АсАт (КФ 2.6.1.1) уніфікованими методами Райтмана-Френкеля (Меншиков В.В., 1987), синдром холестазу оцінювали визначенням активності ГГТ (КФ 2.3.2.2) за швидкістю вивільнення 4-нiтроанiлiну з -глутамiлнiтроанiлiду, та вмістом білірубіну, який визначали уніфікованим методом Єндрасика-Грофа (Меншиков В.В., 1987), синдром печінковоклітинної недостатності оцінювали уніфікованими методами за вмістом загального білку (мікробіуретовий метод), білкових фракцій (електрофорез на папері) та величини протромбінового індексу (Меншиков В.В., 1987).

Ступінь біохімічної активності патологічного процесу згідно з міжнародною класифікацією захворювань печінки (Лос – Анджелес, 1994) встановлювали за рівнем підвищення активності АлАт.

У всіх хворих на ХГС діагноз був підтверджений виявленням антитіл до HCV, у 269 пацієнтів - виявленням HCVRNA, у 198 - верифікацією генотипу вірусу, у 97 - встановленням рівню вірусного навантаження. В сироватці 165 хворих також визначали вміст антинуклеарних антитіл.

Дослідження здійснювались в Українському лікувально-діагностичному центрі (м. Київ). Визначення HCVRNA в ПЛР, генотипування та вірусне навантаження проводилось на тест системах фірми АмплиСенс (Росія), антитіл до HCV – на імуноферментних тест – системах "ІФА – АНТИ - НСV" (Росія), антитіл до cor- NS3-, NS4-, NS5-HCV - на тест системах фірми Ордженікс (Ізраіль), ANA - на тест системах Трініті Біотех (США).

Визначення еритроцитарних антигенів крові систем АВО, Rh, MN, Р проводилось за реакцією гемаглютинації типоспецифічними сироватками із застосуванням групоспецифічних сироваток виробництва Вінницької ОСПК, стандартних тест-еритроцитів, моноклональних антитіл асоціації “Ридан” (м. Київ), реакції аглютинації з моноклональними антитілами фірми Тест (Харків). Якісне визначення типів гаптоглобінів здійснювали методом електрофорезу в агарово-крохмальному гелі з використанням лужної боратної системи (Давиденкова Е.Ф., Бутомо И.В., 1978; Матвейков Г.П., 1993).

Проводилось УЗ-обстеження печінки і селезінки відносно еталонного середовища. Ехографічні дослідження виконувались на УЗ сканері "Toshiba SSA-220A", (Японія) конвексним датчиком 3,75 МГц.

З метою оцінки морфологічної активності ХГС, проводилась черезшкірна пункційна біопсія печінки голками “UNICUT G16” фірми “Bard” (Німеччина) та “Tru-Cut G14” фірми “Allegiance” (США). Отриманий матеріал фіксували у 10% буферному розчині формаліну. Використовували загальногістологічні методики фарбування: гематоксилін-еозином, пікрофуксином по ван Гізон. Морфологічні зміни структури печінки оцінювались за шкалою METAVIR (Bats K.P., Lud-
vig J., 1995).

Статистична обробка результатів типування генетично детермінованих антигенів виконувалась на персональному комп’ютері Pentium (r) II Processor Intel MMX (tm) в рамках статистичного пакету програми “Statistica 5,0”, “Microsoft Excell” та Paradox for Windows 5.0”, парціальні ефекти вираховувались модулями GENMOD і LOGISTIC статистичної системи SAS 9.13 за ітеративною процедурою. Оформлення та друк роботи виконувались в текстовому редакторі Word (Вороненко Ю.В., Москаленко В.Ф., 2000).

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз розподілу хворих на ХГС за групами крові систем ABO, Rh, MN, P та фенотипів гаптоглобіну показав, що у популяції Вінницької області серед хворих на ХГС достовірно частіше діагностуються еритроцитарні антигени АВ(ІV) (13,97%), MN (49,60%), Р(+) (84,92%).

Було встановлено, що у пацієнтів з різним ступенем біохімічної активності, MN фенотип частіше асоціюється з мінімальним підвищенням АлАт (49,40%), Р(+) група крові превалює у хворих з мінімальною (85,40%) та помірною (81,25%) біохімічною активністю гепатиту, N антиген рідше асоціюється з мінімальним підвищенням АлАт (14,00%).

Дослідження взаємозв’язку генетичних маркерів крові з різними генотипами HCV показало більшу частоту АВ(ІV) (18,32%) і меншу N фенотипу (12,21%) у хворих з 1-м генотипом вірусу. Серед осіб зі всіма генотипами HCV переважали носії Р(+) антигену (хворі на ХГС з 1-м генотипом вірусу (81,86%), з 2-м генотипом (100%), з 3-м генотипом (91,84%) (рис. 1).

Оцінюючи поширення еритроцитарних антигенів та фенотипів гаптоглобіну у хворих на ХГС в зв’язку з різним вірусним навантаженням було визначено, що MN група крові частіше зустрічається серед осіб з низьким вірусним навантаженням (58,18%). Носії Р(+) фенотипу складають більшу питому частку в групах пацієнтів з високим (88,10%) і низьким (92,73%) вірусним навантаженнями (табл. 1).

Таблиця 1

Розподіл хворих з різним вірусним навантаженням за групами крові системи Р

Антигени крові

Здорові люди

Абс.=358Хворі з високим навантаженням

Абс.=42Хворі з низьким навантаженням

Абс.=55Абс. | P±m,%Абс. | P±m,%Абс. | P±m,%Р(-)139 | 38,83±2,58 | 511,90±5,00*47,27±3,50*Р(+) | 219 | 61,17±2,58 | 3788,10±5,00*5192,73±3,50*

Примітка. * - різниця статистично достовірна, р<0,001.

Встановлено, що у пацієнтів з мінімальною за METAVIR активністю гепатиту порівняно зі здоровими людьми та хворими з помірним і вираженим ступенями некрозозапального процесу достовірно частіше зустрічаються носії AB(IV) групи крові (22,00%). Частота МN фенотипу (62,00%) у пацієнтів з мінімальним ступенем активності суттєво перевищує питому частку даного маркеру серед здорових людей. Носії N антигену трапляються відповідно рідше (6,00%). Серед хворих на ХГС з усіма ступенями морфологічної активності частіше трапляються носії Р(+) антигену з більшою питомою часткою даного фенотипу у пацієнтів з мінімальною активністю ніж у хворих з помірним ступенем. Р - негативні особи серед зазначеного контингенту зустрічаються відповідно рідше (рис. 2).

В когортах осіб з мінімальним та помірним фіброзом переважають власники АВ(ІV) групи крові (22,00% та 20,00% відповідно). Серед пацієнтів зі всіма ступенями фіброзу частіше зустрічаються носії Р(+) антигену і рідше фенотипу Р(-). Питома частка Р(+) маркеру крові серед хворих на ХГС з однаковою середньою тривалістю захворювання більша в групі хворих з мінімальним фіброзом ніж в когорті з вираженими фібротичними змінами тканини печінки (табл. 2).

Аналізуючи розподіл антигенних систем ми виявили, що серед хворих на ХГС частіше ніж у здорових людей зустрічаються двокомпонентні комбінації генетичних маркерів крові з наступним розподілом індивідуальних ознак: АВ(ІV)Rh(+), О(І)Р(+), В(ІІІ)Р(+), АВ(ІV)Р(+), АВ(ІV)М, АВ(ІV)Нр1-1, Rh(+)Р(+), Rh(-)Р(+), Р(+)МN, Р(+)Нр2-1, Р(+)Нр2-2. За трикомпонентними комбінаціями еритроцитарних антигенів та фенотипів гаптоглобіну серед всіх обстежених пацієнтів переважають носії гаплотипів: О(І)Rh(-)Р(+), О(І)Rh(-) Hp2-2, О(І)MP(+) O(I)P(+)Hp2-2, B(III)MNP(+), B(III)P(+)Hp2-1, AB(IV) Rh(+)P(+), AB(IV)Rh(-)P(+), AB(IV)Rh(+)M, AB(IV)MP(+), P(+)Rh(+)M, P(+)Rh(+)MN, P(+)Rh(-)MN, Hp2-1Rh(-)P(+), Hp2-2Rh(-)P(+).

Таблиця 2

Розподіл хворих на ХГС з різним ступенем фіброзу за групами крові системи Р

Анти-

гени

крові | Здорові люди

Абс.=358Хворі на ХГС з

F1

Абс.=50Хворі на ХГС з

F2

Абс.=50Хворі на ХГС з F3

Абс.=32 | абс. | P±m,% | абс. | P±m,% | абс. | P±m,% | абс. | P±m,% | Р(+)219 | 61,17±2,5845 | 90,00±4,24*42 | 84,00±5,18*25 | 78,13±

7,31**Р(-)139 | 38,83±2,585 | 10,00±4,24*8 | 16,00±5,18*7 | 21,87%±

7,31**Примітки:

1. * - різниця статистично достовірна, р<0,001;

2. ** - різниця статистично достовірна, р<0,01.

У хворих на ХГС з мінімальною активністю частіше трапляються особи з наявністю в крові двокомпонентних комбінацій: A(II)P(+), B(III)P(+), AB(IV)P(+), O(I)Hp2-2, Rh(+)P(+), Rh(+)MN, P(+)MN, P(+)Hp2-1, P(+)Hp2-2, MNHp2-2, менша питома частка двокомпонентних асоціацій представлена фенотипами: AB(IV)P(-), O(I)P(-), A(II)P(-), B(III)P(-), B(III)M, O(I)N, O(I)Hp2-1, O(I)Hp1-1, Rh(+)P(-), Rh(-)P(-), Rh(+)N, P(-)M, P(-)N, P(-)Hp2-1, P(-)Hp2-2, NHp2-1.

При помірному ступені активності захворювання частіше зустрічаються гаплотипи: O(I)P(+), P(+)MN, P(+)Hp2-2, Rh(+)P(+), Rh(-)P(+), рідше: O(I)P(-), B(III)Rh(+), B(III)Hp1-1, Rh(+)P(-), P(-)M, P(-)N, P(-)Hp2-1, P(-)Hp2-2, NHp2-1.

У хворих з вираженою активністю гепатиту частіше ніж у здорових людей трапляються двокомпонентні комбінації: AB(IV)Rh(+), AB(IV)P(+), AB(IV)M, AB(IV)N, AB(IV)MN, AB(IV)Hp2-1, P(+)Hp2-1, рідше асоціації антигенів: O(I)P(-), O(I)N, A(II)P(-), A(II)Rh(+), A(II)M, A(II)MN, A(II)Hp2-1, A(II)Hp2-2, Rh(+)P(-), P(-)MN, P(-)Hp1-1, P(-)Hp2-1.

Аналіз достовірності модифікації ризику формування ХГС усіма генетичними маркерами разом показав, що комплекс включених антигенів суттєво (p<0,0001) детермінує ризик виникнення захворювання. Встановлено, що при виключенні змішуючих коваріаційних ефектів інших маркерів крові високо достовірним залишається вплив системи Р. Значення групи крові і системи MN втрачає свої позиції, тобто близький до достовірного їх вплив у однофакторних ситуаціях пояснюється взаємообумовленістю фенотипів, а саме змішувальним ефектом комбінацій цих факторів з Р (табл. 3).

Таблиця 3

Інтегральна оцінка ролі генетичних маркерів крові у виникненні ХГС

Модель 1

(Здорові люди та хворі на ХГС) | Модель 2

(Здорові люди та хворі на ХГС) | Відхилення ?D=D1-D2 | Ступені свободи

?n=n1-n2 | p-значення 2 | Константа* | константа + АВО** | 7,1=992,6-985,5 | 3=715-712 | 0,069 | Константа | константа + Rh | 0,3=992,6-992,3 | 1=715-714 | 0,584 | Константа | константа + MN5,2=992,6-987,4 | 2=715-713 | 0,074 | Константа | константа + P52,6=992,6-40,0 | 1=715-714 | 0,000 | Константа | константа + Hp1,9=992,6-990,7 | 2=715-713 | 0,387 | Константа | константа + АВО + Rh+MN+P+Hp63,2=992,6-29,4 | 9=715-706 | 0,000 | Константа+

Rh+MN+P+Hp | константа + АВО + Rh+MN+P+Hp4,9=934,3-929,4 | 3=709-706 | 0,179 | константа + АВО + MN+P+Hpконстанта + АВО + Rh+MN+P+Hp0,2=929,6-929,4 | 1=707-706 | 0,655 | константа + АВО + Rh+P+Hpконстанта + АВО + Rh+MN+P+Hp3,1=932,5-929,4 | 2=708-706 | 0,212 | константа + АВО + MN+Rh+Hpконстанта + АВО + Rh+MN+P+Hp49,2=978,6-29,4 | 1=707-706 | 0,000 | константа + АВО + MN+Rh+P | константа + АВО + Rh+MN+P+Hp1,6=931,0-929,4 | 2=708-706 | 0,449 | Примітки:

1. * - середній ризик формування ХГС без впливу генетичних маркерів крові;

2. ** - фактори, вплив яких вивчається, виділені жирним шрифтом.

Нами встановлено, що Р(+) антиген суттєво підвищує ризик формування ХГС з ефектом 1,24770,1853 (р<0,0001) порівняно з Р(-) фенотипом. Особи з першою та другою групами крові знаходяться на порозі суттєвого зменшення ризику захворіти порівняно з власниками четвертої групи і відповідними ефектами і р-рівнями: -0,54860,2797 (р=0,0499) та _,59030,2789 (р=0,0343). Усі інші градації маркерів не проявили істотних відмінностей в ризику формування ХГС. Результати вивчення інтегральної оцінки значимості досліджуваних антигенних систем крові у хворих на ХГС свідчать про те, що Р(+) фенотип істотно впливає на формування ХГС порівняно з Р(-) фенотипом крові, що обумовлює підвищення ризику захворіти в 3,5 рази.

Результати визначення достовірності і унікальності впливу антигенних систем крові та тривалості захворювання на активність ХГС показали, що маркери крові АВО (р=0,006377), Rh (р=0,034383) і тривалість захворювання (р=0,046116) мають істотний інтегральний вплив на активність ХГС.

Нами доведено, що групи крові О(І), А(ІІ), В(ІІІ) в контрасті з АВ(ІV) суттєво детермінують належність до осіб з певною активністю захворювання (р=0,012318; р=0,000014; р=0,045258 відповідно), при цьому відмічається велика унікальна потужність впливу груп крові (1-Т: О(І)- -0,578183; А(ІІ) - 0,584930; В(ІІІ) - 0,460803) на формування ступеня активності ХГС.

Пацієнтам з Rh(+) порівняно з Rh(-), за умови контролю змішувальних ефектів, в більшій мірі притаманна мінімальна активність ХГС (коефіцієнт дискримінантної функції 1: -0,32645, коефіцієнт дискримінантної функції 2: -0,371781).

Ми встановили, що наявність О(І) і особливо А(ІІ) групи крові порівняно з АВ(ІV) більше пов’язана з помірною активністю гепатиту (О(І) - коефіцієнт дискримінантної функції 1: -0,60370, коефіцієнт дискримінантної функції 2: 0,72179; А(ІІ) - коефіцієнт дискримінантної функції 1: -1,18753, коефіцієнт дискримінантної функції 2: 0,705247 відповідно), тоді як В(ІІІ) - з мінімальною активністю ХГС (коефіцієнт дискримінантної функції 1: -0,60941, коефіцієнт дискримінантної функції 2: -0,059396).

Більша частота MN фенотипу крові серед хворих на ХГС з мінімальною біохімічною та морфологічною активностями і меншою питомою часткою носіїв N антигенів у відповідних групах порівняно з практично здоровими людьми, асоціюється з ефектом впливу N маркеру, що проявляє суттєву детермінацію в контрасті з MN (р=0,024728) і впливає на формування певного ступеня активності ХГС в більшій мірі ніж MN фенотип крові (табл. 4), при цьому фенотип N порівняно з MN достовірно більше пов’язаний з вищими ступенями активності ХГС (помірною і вираженою) (коефіцієнт дискримінантної функції 1: 0,51708, коефіцієнт дискримінантної функції 2: 0,167087).

Таблиця 4

Вплив антигенних систем крові та тривалості захворювання на активність ХГС

Фактори | парціальна | F | P | T | 1-T | Rh(+) | 0,877442 | 0,984235 | 2,76305 | 0,064496 | 0,943996 | 0,056004 | P(+) | 0,864348 | 0,999146 | 0,14744 | 0,862968 | 0,979778 | 0,020222 | О(І)0,885904 | 0,974834 | 4,45319 | 0,012318 | 0,421817 | 0,578183 | А(ІІ)0,921262 | 0,937420 | 11,51566 | 0,000014 | 0,415070 | 0,584930 | В(ІІІ)0,879246 | 0,982216 | 3,12332 | 0,045258 | 0,539197 | 0,460803 | M0,873286 | 0,988919 | 1,93284 | 0,146301 | 0,883045 | 0,116955 | N0,882332 | 0,978780 | 3,73980 | 0,024728 | 0,845956 | 0,154044 | Hp1-10,866306 | 0,996887 | 0,53866 | 0,584018 | 0,822038 | 0,177962 | Hp2-10,867645 | 0,995348 | 0,80620 | 0,447393 | 0,827610 | 0,172390 | Тривалість ХГС | 0,878934 | 0,982564 | 3,06108 | 0,048111 | 0,955198 | 0,044802 |

Аналіз значимості тривалості перебігу гепатиту показав її вплив на формування вищих градацій активності мезенхімально – запального синдрому (коефіцієнт дискримінантної функції 1: 0,15985, коефіцієнт дискримінантної функції 2: 0,550764).

Встановлено, що нелінійні ефекти маркерів крові (в першу чергу, їх зв’язок зі ступенем фіброзу печінки) виявились не суттєвими. В той же час ефекти коваріант „тривалість ХГС” (р=0,000037) і „активність ХГС” (р=0,001517) були високо достовірними, такими, що пов’язані з більш вираженими ступенями фібротичних змін печінки.

ВИСНОВКИ

В дисертаційному дослідженні встановлено існування індивідуальної схильності до розвитку хронічного гепатиту С і визначені особливості перебігу захворювання в зв’язку з еритроцитарними маркерами систем АВО, Rh, MN, Р та фенотипами Нр, розроблені критерії формування груп ризику щодо виникнення хронічного гепатиту С залежно від носiйства певних антигенів крові.

1. У обстежених хворих на ХГС достовірно частіше, порівняно зі здоровими особами, виявляються антигени АВ(IV) (13,97%), MN (49,60%), P(+) (84,92%) і достовірно рідше - маркери N (12,80%) і Р(-) (15,08%).

2. Серед пацієнтів з АВ(IV) групою крові переважають особи з помірною біохімічною активністю (25,00%), 1-м генотипом HCV (18,32%), високим вірусним навантаженням (23,81%), мінімальною морфологічною активністю (22,00%) та мінімальним (22,00%) і помірним фіброзом (20,00%) печінкової тканини.

3. У хворих на ХГС MN фенотип частіше асоціюється з мінімальною біохімічною активністю (49,40%), низьким вірусним навантаженням (58,18%) і мінімальною за METAVIR морфологічною активністю гепатиту (62,00%), N фенотип рідше асоціюється з мінімальною біохімічною активністю (14,00%) та 1-м генотипом HCV (12,21%).

4. Наявність в крові Р (+) антигену суттєво впливає на можливість формування ХГС, що обумовлює підвищення ризику захворіти в 3,5 рази.

5. У хворих на ХГС достовірно частіше порівняно зі здоровими людьми виявляються гаплотипи: АВ(ІV)Rh(+), О(І)Р(+), В(ІІІ)Р(+), АВ(ІV)Р(+), АВ(ІV)М, АВ(ІV)Нр1-1, Rh(+)Р(+), Rh(-)Р(+), Р(+)МN, Р(+)Нр2-1, Р(+)Нр2-2, О(І)Rh(-)Р(+), О(І)Rh(-)Hp2-2, О(І)MP(+) O(I)P(+)Hp2-2, B(III)MNP(+), B(III)P(+)Hp2-1, AB(IV)Rh(+)P(+), AB(IV)Rh(-)P(+), AB(IV)Rh(+)M, AB(IV)MP(+), P(+)Rh(+)M, P(+)Rh(+)MN, P(+)Rh(-)MN, Hp2-1Rh(-)P(+), Hp2-2Rh(-)P(+).

6. У хворих на ХГС встановлено значну унікальну потужність впливу еритроцитарних маркерів крові систем АВО (парціальна=0,971447) і Rh (парціальна=0,980872) на ступінь активності захворювання. О (I) та A (II) групи крові порівняно з AB(IV) суттєво детермінують формування ХГС з помірною активністю (коефіцієнт дискримінантної функції 1: -0,60370, коефіцієнт дискримінантної функції 2: 0,721791 і коефіцієнт дискримінантної функції 1: -1,18753, коефіцієнт дискримінантної функції 2: 0,705247 відповідно), тоді як В (III) - розвиток ХГС з мінімальною активністю мезенхімально – запального синдрому (коефіцієнт дискримінантної функції 1: -0,60941, коефіцієнт дискримінантної функції 2: -0,059396), Rh(+) антиген порівняно з Rh(-) детермінує мінімальну активність гепатиту (коефіцієнт дискримінантної функції 1: -0,32645, коефіцієнт дискримінантної функції 2: -0,371781), N фенотип порівняно з MN достовірно більше пов’язаний з вищими ступенями активності ХГС (коефіцієнт дискримінантної функції 1: 0,51708, коефіцієнт дискримінантної функції 2: 0,167087).

7. Тривалість ХГС істотно впливає на активність захворювання (парціальна 0,982524) і формування фіброзу (парціальна=0,846137) печінки. Більша тривалість гепатиту пов’язана з вищими градаціями активності гепатиту (коефіцієнт дискримінантної функції 1: 0,15985, коефіцієнт дискримінантної функції 2: 0,550764).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

2. В практичній діяльності лікарів-інфекціоністів, гастроентерологів, терапевтів та сімейних лікарів слід враховувати, що під час профілактичних оглядів осіб з обтяженим епідеміологічним анамнезом (ін’єкційні споживачі наркотиків, реципієнти препаратів крові та органів, донори крові та органів, хворі і персонал відділень гемодіалізу, ВІЛ інфіковані, медичні працівники) необхідно визначати еритроцитарні антигени крові систем АВО, Rh, P, MN і фенотипів гаптоглобіну.

3. До груп ризику формування хронічного гепатиту С відносити осіб, у яких обтяжений епідеміологічний анамнез поєднується з наявністю фенотипу крові P(+), гаплотипами О(І)Р(+), В(ІІІ)Р(+), АВ(ІV)Р(+), Rh(+)Р(+), Rh(-)Р+, Р(+)МN, Р(+)Нр2-1, Р(+)Нр2-2, О(І)Rh(-)Р(+), О(І)MP(+) O(I)P(+)Hp2-2, B(III)MNP(+), B(III)P(+)Hp2-1, AB(IV)Rh(+)P(+), AB(IV)Rh(-)P(+), AB(IV)MP(+), P(+)Rh(+)M, P(+)Rh(+)MN, P(+)Rh(-)MN, Hp2-1Rh(-)P(+), Hp2-2Rh(-)P(+).

4. При визначенні в крові досліджуваного контингенту рекомендо-ваних нами генетичних предикторів ризику проводити поетапний скринінг щодо діагностування ХГС. Залежно від результатів обстеження, рекомендувати комплекс заходів для первинної профілактики, або призначати терапію відповідно до міжнародних стандартів моніторингу і лікування захворювання.

5. Зв’язок еритроцитарних маркерів крові з важкістю перебігу та ступенем запально-фібротичних змін в печінці при ХГС рекомендовано враховувати:

· в практиці кабінетів профогляду поліклінічних відділень міських і обласних лікарень, гепатологічних центрів, генетичних консультацій та центрів планування сім’ї;

· при складанні прогностичних програм в умовах сімейної і страхової медицини.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Генетичні маркери крові при хронічних гепатитах В і С // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2001.- № 2.- С. 591-594.

2. Еритроцитарні антигени крові та гаптоглобіну сироватки у хворих на хронічні гепатити В та С (перше дослідження) // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2002.- № 2.- С. 493-494.

3. Еритроцитарні антигени і фенотипи гаптоглобінів крові у хворих на хронічний гепатит С // Сучасні інфекції.- 2003.- № 4.- С.15-20.

4. Генетичні маркери крові та морфологічні зміни печінки у хворих на хронічний гепатит С // Вісник морфології.- 2004.- № 10(1).- С. 113-116.

5. Генетичні маркери крові у хворих на ХГС // Сучасні інфекції.- 2006.- № 3-4.- С. 21-28. (Співавт. Мороз Л.В.). Проведення дослідження, статистичний аналіз отриманих результатів, підготовка статті до друку.

6. Біопсія печінки: види біопсії, показання та протипоказання, відбір та підготовка пацієнта до біопсії (частина 1) // Сучасні інфекції.- 2006.- № 3-4.- С. 58-65. (Співавт. Мороз Л.В, Біктіміров В.В, Шкондіна О.Ф, Гаврилюк А.О). Проведення пункційної біопсії печінки.

7. Еритроцитарні антигени крові та гаптоглобіни сироватки у хворих на хронічні гепатити В і С // Мат. VІ з’їзду інфекціоністів України „Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами” (25-27 вересня, 2002 р.).- Одеса, 2002.- С. 180.

8. Еритроцитарні антигени крові системи MN, P та гаптоглобіни сироватки у хворих хронічним гепатитом С // Мат. наук.-прак. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України ”Керовані інфекції” (14-15 травня, 2003 р.).- Івано-Франківськ, 2003.- С. 281-282.

9. Еритроцитарні антигени і фенотипи гаптоглобіну крові у хворих з різним ступенем активності хронічного гепатиту С // Мат. наук.-прак. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України “Вірусні хвороби. Токсоплазмоз” (5-6 травня, 2004 р.). - Тернопіль, 2004.- С. 167.

10. Розповсюдження генотипів вірусу гепатиту С на Поділлі // Мат. наук.-прак. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України “Вірусні хвороби. Токсоплазмоз” (5-6 травня, 2004 р.). - Тернопіль, 2004.- С. 250. (Співавт. Мороз Л.В., Шкондіна О.Ф.). Обстеження хворих, участь у підготовці до друку.

АНОТАЦІЯ

Попович О.О. Генетичні маркери крові у хворих на хронічний гепатит С. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. – Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, Київ, 2007.

У дисертації досліджений розподіл хворих на хронічний гепатит С залежно від носiйства окремих генетичних маркерів систем ABO, Rh, MN, Р, Нр та їх комбінацій. Проведена оцінка особливостей перебігу гепатиту у зв’язку з певними фенотипами крові. Доведений вплив відповідних антигенів на схильність до захворювання і характер перебігу хронічного гепатиту С.

Встановлено, що у популяції Вінницької області серед хворих на хронічний гепатит С достовірно частіше діагностуються еритроцитарні антигени АВ(ІV) (13,97%), MN (49,60%), Р(+) (84,92%) і достовірно рідше маркери N (12,80%) і Р(-) (15,08%).

Р(+) фенотип істотно впливає на формування хронічного гепатиту С порівняно з Р(-), що обумовлює підвищення ризику захворюваності в 3,5 рази.

Встановлено значну унікальну потужність впливу еритроцитарних маркерів крові систем АВО (парціальна=0,971447) і Rh (парціальна=0,980872) на ступінь активності захворювання.

Виявлений істотний вплив тривалості хронічного гепатиту С на активність захворювання (парціальна 0,982524) і формування фіброзу (парціальна=0,846137) печінки.

Ключові слова: хронічний гепатит С, генетичні маркери, еритроцитарні антигени, фенотипи крові, гаплотипи.

АННОТАЦИЯ

Попович А.А. Генетические маркеры крови у больных хроническим гепатитом С. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.13 – инфекционные болезни. – Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины, Киев, 2007.

В диссертации приводятся данные исследования по изучению распределения больных хроническим гепатитом С в зависимости от носительства генетических маркеров систем ABO, Rh, MN, Р, Нр и их комбинаций. Проведена оценка особенностей течения гепатита у пациентов с определёнными фенотипами крови. Доказано влияние отдельных антигенов на предрасположенность к заболеванию и определённому характеру течения хронического гепатита С.

Клиническая часть роботы включала изучение эпидемиологического анамнеза, физикального обследования больных, комплекса общеклинических, биохимических, иммунологических, молекулярно-биологических, инструмен-тальных и морфологических методов исследования.

Биохимическая активность хронического гепатита С оценивалась по уровню повышения АлАт, морфологическая – по шкале METAVIR. Определение эритроцитарных антигенов крови проводилось реакцией гемагглютинации типоспецифическими сыворотками, фенотипов гаптоглобина – методом электрофореза в агарово-крахмальном геле. Статистическая обработка результатов типирования генетически детерминированных антигенов осуществлялась в рамках статистической программы SAS 9.13.

Установлено, что в популяции Винницкой области среди больных хроническим гепатитом С достоверно чаще диагностируются эритроцитарные антигены АВ(ІV) (13,97%), MN (49,60%), Р(+) (84,92%) и достоверно реже маркеры N (12,80%) і Р(-) (15,08%). Р(+) фенотип существенно влияет на формирование хронического гепатита С в сравнении с Р(-), что обуславливает повышение риска заболеваемости в 3,5 раза.

У больных ХГС чаще по сравнению со здоровыми людьми выявляются гаплотипы: АВ(ІV)Rh(+), О(І)Р(+), В(ІІІ)Р(+), АВ(ІV)Р(+), АВ(ІV)М, АВ(ІV)Нр1-1, Rh(+)Р(+), Rh(-)Р(+), Р(+)МN, Р(+)Нр2-1, Р(+)Нр2-2, О(І)Rh(-)Р(+), О(І)Rh(-)Hp2-2, О(І)MP(+) O(I)P(+)Hp2-2, B(III)MNP(+), B(III)P(+)Hp2-1, AB(IV)Rh(+)P(+), AB(IV)Rh(-)P(+), AB(IV)Rh(+)M, AB(IV)MP(+), P(+)Rh(+)M, P(+)Rh(+)MN, P(+)Rh(-)MN, Hp2-1Rh(-)P(+), Hp2-2Rh(-)P(+).

Результаты определения достоверности и уникальности влияния антигенных систем крови и длительности заболевания на активность мезенхимально-воспалительного синдрома показали, что маркеры крови АВО, Rh и длительность имеют значительное интегральное влияние на степень активности хронического гепатита С.

Анализ наблюдений контрастов влияния генетических факторов на морфо-биохимическую активность гепатита, при изменении фактора от базовой градации до соответствующей выявил, что группы крови О(І), А(ІІ), В(ІІІ) в контрасте с АВ(ІV) существенно детерминируют степень активности заболевания. О(І) и особенно А(ІІ) группы крови по сравнению с АВ(ІV) в большей мере связаны с умеренной активностью (О(І) - коэффициент дискриминантной функции 1: -0,60370, коэффициент дискриминантной функции 2: 0,72179; А(ІІ) - коэффициент дискриминантной функции 1: -1,18753, коэффициент дискриминантной функции 2: 0,705247 соответственно), В(ІІІ) – с минимальной активностью (коэффициент дискриминантной функции 1: -0,60941, коэффициент дискриминантной функции 2: -0,059396). Rh(+) в большей мере чем Rh(-) характерный для минимальной активности гепатита (коэффициент дискриминантной функции 1: -0,32645, коэффициент дискриминантной функции 2: -0,371781), N фенотип по сравнению с MN достоверно больше связанный с умеренной и выраженной степенями активности хронического гепатита С (коэффициент дискриминантной функции 1: 0,51708, коэффициент дискриминантной функции 2: 0,167087).

Установлено уникальную силу влияния эритроцитарных маркеров крови систем АВО (парциальная=0,971447) и Rh (парциальная=0,980872) на степень активности заболевания.

Длительность хронического гепатита С определяет как степень активности гепатита (парциальная 0,982524) так и формирование фиброзных изменений в печени (парциальная=0,846137).

Большая длительность течения хронического гепатита С связана с более высокими градациями активности (коэффициент дискриминантной функции 1: 0,15985, коэффициент дискриминантной функции 2: 0,550764).

Ключевые слова: хронический гепатит С, генетические маркеры, эритроцитарные антигены, фенотипы крови, гаплотипы.

summary

Popovych O.O. Genetic markers in patients with Chronic Hepatitis C. – The Manuscript.

The thesis on the competition of the scientific degree of candidate of the medical sciences on specialty 14.01.13 – Infectious Diseases. Institute of Epidemiology and Infectious Diseases named after L.V. Gromashevskiy of Academy of Medical sciences of Ukraine, Kiev, 2007.

In this thesis was investigated the patients distribution with Chronic Hepatitis С depending on genetic markers of ABO, Rh, MN, P, Hp systems and its combinations. It was evaluated peculiarities of hepatitis in connection with blood phenotypes. It was proved influence of corresponding antigens on predisposition to disease and character of Chronic Hepatitis С process.

It