ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Сторчак Ганна Вадимівна

УДК 618.33-073-008.8:616.24-008.4-053.31

ЛІПОСОМАЛЬНА ПРЕНАТАЛЬНА ПРОФІЛАКТИКА РЕСПІРАТОРНОГО ДИСТРЕС–СИНДРОМУ новонароджених

14.01.01– акушерство і гінекологія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор Грищенко Ольга Валентинівна, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідуюча кафедрою перинатології та гінекології

Офіційні опоненти: – 

доктор медичних наук, професор Щербакова Валентина Василівна, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідуюча кафедрою акушерства та гінекології №1–

доктор медичних наук, професор Чайка Володимир Кирилович, Донецький медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідуючий кафедрою акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

Провідна установа

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м. Київ), відділ патології вагітності та пологів.

Захист відбудеться “ 14 ” вересня 2000 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті (61022, м.Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м.Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “ 12 ” серпня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент ____________________О.П. Танько

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дослідження. В останні роки в Україні склалася складна демографічна ситуація. Зниження народжуваності і висока захворюваність новонароджених сприяють зменшенню природного приросту населення, його старінню і інвалідізації. Тому боротьба за життя кожної дитини має велике державне значення [Г.К.Степанківська і співавт., 1994; З.М.Дубо-сарьска і співавт.,1995].

В структурі перинатальної смертності одне з головних місць займає респіраторний дистрес-синдром (РДС) новонароджених [В.Х.Віктор і співавт., 1991; Г.М.Савельєва,1997; В.С.Радзінский і співавт.,1997]. За даними ВООЗ, у 70–80% дітей, що померли у перші дні життя, безпосередньою причиною смерті є РДС [J.Holzki,1996; В.С.Артамонов і співавт., 1997]. РДС зустрічається у 0,2% новонароджених, при цьому 90% із них є недоношеними [Д.А.Сергєєва, 1991; Chidini, 1997]. Враховуючи, що за даними ВООЗ частота передчасних пологів залишається високою, проблема профілактики РДС залишається актуальною для сучасної перинатології [В.І.Кулаков і співавт.,1995; Е.В.Коханевич і співавт., 1996].

Перенесена в ранньому неонатальному періоді дихальна недостатність несприятливо впливає на подальший розвиток і здоров'я дітей, в першу чергу, у зв'язку з поразкою центральної нервової системи і органів дихання [J.Keeling, 1993; Е.Г.Суліма, 1998; A.Cano, 1997]. РДС є фіналом патоло-гічних процесів, що відбуваються в легенях плоду внаслідок нестачі сурфактанту [Ю.Е.Вельтищев і співавт.,1990; А.А.Биркун і співавт., 1990; E.V.Cosmi, 1997].

Якщо розвиток пневмопатії у недоношеного новонародженого обумовлений нестиглістю сурфактантної системи легень через низький гестаційний термін, то в доношених він пояснюється порушенням формування необхідних запасів легеневого сурфактанту за несприятливих умов внутрішньоут-роб-ного розвитку. [З.М.Дубосарська і співавт.,1995; А.П.Зиль-бер, 1996; H.C.Hielsen, 1997]. Універсальною неспецифічною відповіддю на гестаційну патологію є дисбаланс у системі ПОЛ-АОСЗ вагітної і плоду. Перекисні утворення ушкоджують фосфоліпіди клітинних мембран альвеоцитів II типу, які синтезують сурфактант, що призводить до порушення транспорту лецитіну, рецепції гормонів, які регулюють синтез і секрецію сурфактанту, а також до недостатності ферментів, які контролюють синтез сурфактанту [Ю.А.Владимиров, 1992; І.О.Багирян, 1997].

Більшість сучасних діагностичних методик для оцінки зрілості анатомічних структур і сурфактантної системи легень плоду засновані на дослідженні навколоплідних вод [І.П.Ларичева і співавт., 1990; Л.Б.Маркин і співавт., 1993; Б.М.Венцківський і співавт., 1997]. Внаслідок прагнення сучасної перинатології до неінвазивних методів діагностики, дуже перспективним є пошук нових методик, що не поступаються за інформативністю, але становлять менший ризик для організму матері і плоду.

До цього часу обґрунтовано і впроваджено в практику численні медикаментозні схеми профілактики РДС, але більшість з них не впливають на причину, що викликає розвиток патології, а лише компенсують її наслідки. Це диктує необхідність подальшого пошуку препаратів для патогенетичної пренатальної профілактики РДС.

Пренатальна профілактика РДС повинна проводитися в таких напрямках: стимуляція процесів морфологічного і функціонального дозрівання легенів плоду; попередження і своєчасне лікування патології вагітності, що веде до гіпоксії і інактивації зрілого сурфактанту; корекція мембранодеструк-тивних процесів і нормалізація ліпідного обміну [В.В.Абрамченко, 1994; Г.М.Савельєва і співавт., 1997; P.Baumant, 1997]. Цим вимогам відповідають ліпосомальні препарати, один із яких (“Ліпін”) пропонується нами для етіопатогенетичної пренатальної профілактики РДС новонароджених.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у відповідності з республіканською комплексною програмою “Охорона здоров’я материнства та дитинства” та планом наукових досліджень кафедри перинатології та гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти (№ держреєстрації 0195U02062).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – виявити найбільш значущі чинники, що впливають на дозрівання сурфактантної системи легенів плоду, і розробити клінічно доступну методику оцінки її зрілості; підвищити ефективність пренатальної профілактики РДС новонароджених, використовуючи ліпосомальну терапію

Основні задачі дослідження:

1. Визначити найбільш значущі чинники розвитку РДС новона-род-женого у жінок промислового центру.

2. Вивчити стан фетоплацентарного комплексу, активність перекисного окислювання ліпідів і антиоксидантної системи захисту організму у жінок із високим ризиком розвитку РДС новонародженого і зіставити отримані дані з результатами антенатальної оцінки зрілості сурфактантної системи легенів плоду.

3.

4.

5.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено діагностичне значення показників перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної системи захисту організму для визначення ступеня ризику розвитку РДС плоду.

Вивчено вплив “Ліпіну” на показники перекисного окислення ліпідів, антиоксидантної системи захисту, гормональну функцію фетоплацентарного комплексу, біофізичний профіль плоду у жінок із високим ризиком розвитку РДС.

Доведено більш високу ефективність ліпосомальної пренатальної профілактики РДС новонароджених у порівнянні з традиційною медикаментозною стимуляцією сурфактантної системи легенів плоду

Практична значимість одержаних результатів. Визначено показання для вивчення ступеня зрілості легеневої тканини в антенатальному періоді з метою раннього виявлення і профілактики РДС як у недоношених, так і доношених плодів.

Розроблено комплексну малоінвазивну методику оцінки стану сурфактантної системи внутрішньоутробного плоду.

Розроблено і впроваджено в практику рододопоміжних установ патогенетично обґрунтований і ефективний метод пренатальної профілактики РДС із використанням ліпосомального препарату “Ліпін”, який дозволяє зменшити кількість базових медикаментозних препаратів, використаних для лікування різної патології вагітності, що поліпшує стан внутрішньоутробного плоду і сприяє народженню життєздатних дітей.

Видано учбово-методичний посібник “Етіопатогенез, діагностика і перинатальна профілактика респіраторного дистрес-синдрому новона-роджених” (затверджено на засіданні учбово-методичної ради ХМАПО від 22.01.99 протокол №1), а також інформаційний лист “Застосування ліпосомального препарату “Ліпін” з метою перинатальної профілактики респіраторного дистрес-синдрому новонароджених” (затверджено на засіданні учбово-методичної ради ХМАПО від 15.10.99 протокол №8).

Особистий внесок здобувача. Наукові положення та результати, які виносяться на захист, одержані дисертантом особисто. В роботах, що надруковані, авторці належить розробка та особиста участь в клініко-лабораторних дослідженнях. Нею самостійно проводився аналіз одержаних результатів, впровадження рекомендацій у відповідності з основними положеннями та висновками дисертації.

Апробація дисертації. Основні засади дисертації повідомлені на науковій конференції молодих учених “Актуальні проблеми медицини”, присвяченої 75-річчю Хар-ківського інституту удосконалення лікарів (Харків, 1998), I Конгресі неонатологів України (Харків, 1998), науково-практичній конференції, пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України (Ужгород, 1999), 6-й міжнародній науково-практичній конференції-семінарі “СИЭТ6–99” (Харків, 1999), а також на засіданнях наукового медичного товариства акушерів-гінекологів України (1998–1999), конгресі Української Асоціації спеціалістів ультразвукової діагностики в перинатології "Плід як частина сім’ї (Харків, 2000).

Результати роботи впроваджені в клінічну практику акушерських відділень Харківського міського перинатального центру.

Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі перинатології і гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти, кафедрі педіатрії, акушерства і гінекології факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету ім. В.М.Каразіна.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 робіт, у тому числі 3 статті у виданнях, що входять у затверджений ВАК України перелік наукових видань, у яких можуть публікуватися основні результати роботи.

Об’єм і структура дисертації. Дисертаційна робота, викладена на 155 сторінках друкованого тексту, складається з вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, закінчення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури та додатків. Робота ілюстрована 35 таблицями, 5 рисунками, які займають 26 сторінок. В бібліографічному вказівнику на 23 сторінках приведено 174 вітчизняних і 76 іноземних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт, методи та методологія дослідження. Обстежено 201 вагітну з терміном гестації від 26 до 37 тижнів, що знаходилися на лікуванні в Харківському міському перинатальному центрі. Контрольну групу склали 31 вагітна з фізіологічним плином гестації. Групу порівняння склали 43 вагітні з погрозою передчасних пологів. Пренатальна профілактика РДС у даній групі не проводилася в зв'язку з їхнім екстреним пологорозв’язанням. Передчасні пологи закінчилися народженням новонароджених із різним ступенем нестиглості і РДС. Основну групу склали 127 вагітних із різною гестаційною патологією, що загрожувалися по розвитку передчасних пологів або екстреному пологорозв’язанню за життєвими показаннями. У вагітних цієї групи проводилася діагностика зрілості легенів плоду в динаміці і пренатальна профілактика РДС новонароджених. У залежності від методу пренатальної профілактики виділені три підгрупи: у підгрупі А (60 вагітних) пренатальна профілактика РДС проводилася дексаметазоном; у підгрупі В (37 вагітних) пренатальна профілактика РДС мукосолваном; у підгрупі С (30 вагітних) пренатальна профілактика РДС з використанням препарату “Ліпін”.

Ліпосомальний препарат “Ліпін” Харківського фармацевтичного підприємства “Біолек”, розроблений в інституті Біохімії Академії наук України в 1991 році, пройшов клінічну апробацію і затверджений до застосування Фар-макологічним комітетом МОЗ України в 1994 році (реєстраційний номер 95/III/I). “Ліпін”, який має потужну антиоксидантну і мембранопротекторну дію на альвеоцити II типу, шляхом заміщення ушкоджених компонентів клітинних мембран ліпідами ліпосом, забезпечує проникнення в клітину лецитіну – головного компонента сурфактанту [Т.С.Саатов,1990]. Крім того, препарат підвищує резистентність організму до гіпоксії, ліквідує лактат-ацидоз, нормалізує процеси тканинного подиху [О.М.Акімов, 1994; Н.М.Нізова, 1995; І.К.Говоруха, 1996]. Встановлено, що вже через 5 хвилин після внутрішньовенного введення ліпосом у кров'яне русло матері вони виявляються в альвеолоцитах II типу плоду, а через 7–10 годин у ліпідних фракціях плоду [Э.К.Айламазян, 1990].

Препарат вводили в дозі 15–20 мг/кг у вигляді суспензії з 200 мл фізіологічного розчину внутрішньовенно крапельно зі швидкістю 2–3 мл за хвилину або 40–60 крапель за хвилину. Курс лікування складав 5–7 днів.

З метою оцінки ступеня виразності погрози передчасних пологів, визначення прогнозу і тактики пролонгування вагітності нами використовувалася методика визначення Tocolysis Index за Baumgarten (1987). Робилося бактеріологічне дослідження сечі вагітних. З метою діагностики інфекцій статевих шляхів робили бактеріоскопічне і бактеріологічне дослідження матеріалу з цервікального каналу. Стан фетоплацентарного комплексу оцінювали за даними рівня його гормонів (естріола, прогестерона, альфа-фетопротеіна) у сироватці крові методом ELISA з використанням стандартних наборів “Хема” (Росія) із компонентів Fitzgerald International Industries, Inc., США; Стероїд-ИФА – прогестерон (Росія), DSL-10-3700 ACTIVE Ultra – Sensitive Estriol Diagnostic Systems Laboratories, Inc., США. З метою оцінки стану внутрішньоутробного плоду використовували оцінку “біофізичного профілю плоду” за A.M.Vintzilios (1987) з допомогою кардіотокографа RFT Biomonitor BMT 9141 і ультразвукового приладу Toshiba SAL-38AS/SAL-38A. Рівень вторинного продукту ПОЛ – малонового діальдегіду (МДА) визначали за допомогою спектрофотометрії за методом Knight J.A. (1988), вміст каталази за методикою М.А.Королюк і співавт. (1988), загальні ліпіди визначали за допомогою стандартного набору “Загальні ліпіди” TL 180 “Лахема”, Прага.

Антенатальную оцінку зрілості легенів внутрішньоутробного плоду проводили ультразвуковим методом за методикою М.А.Фукс (1989), а також на основі дослідження навколоплідних вод – співвідношення Л/С методом двомірної тонкошарової хроматографії на селікагелі. Поряд із цим нами застосовувалася комплексна експрес методика визначення зрілості легенів, яка містить в собі: “пінний” тест Клементса, підрахунок “оранжевих” клітин навколоплідних вод, тромбопластиновий тест за Квіком, капілярний тест за EricДля оцінки функції зовнішнього подиху використову-валася шкала Сильвермана для недоношених новонароджених і шкала Довнеса для доношених новонароджених.

Статистичне опрацювання отриманих даних проводили за допомогою комп'ютера IBM PS Pentium 100 і пакета стандартних програм. Для аналізу параметричних показників використовували обчислення їхніх середніх показників і коефіцієнта Ст’юдента, для непараметричних показників використовували розрахунок критерію Уілкоксона-Манна-Уітні.

Результати власних досліджень. Аналіз матеріалів клінічних спостережень свідчить, що у 97,7% вагітних, чиї діти в ранньому неонатальному періоді перенесли РДС новонароджених, вагітність погрожувала перерватися. Перші симптоми відзначалися вже в 4–8 тижнів гестації, патологія носила рецидивуючий характер, найбільше число загострень спостерігалося в термінах 12–16 тижнів і 24–32 тижні гестації. У 44,2% погроза передчасних пологів сполучалася з довгостроково поточним гестозом, у 53,5% з анемією, у 51,2% з ФПН, що спричинило хронічну внутрішньоутробну гіпоксію плоду в 37,9%; 41,9% вагітних перенесли гострі запальні захворювання верхніх дихальних шляхів із підвищенням температури тіла. Наші спостереження підтверджують думку більшості дослідників про головну роль сечостатевого інфікування в етіопатогенезі загрози передчасних пологів і РДС новонародженого. Виявлено високий рівень урогенітального інфікування (кольпіт – 79,1%, гестаційний пієлонефріт 16,3%) і безсимптомної бактеріурії – 37,2%). Материнсько-плодове інфікування діагностовано нами в 18,6% вагітних. Бактеріологічне дослідження сечі й виділень із цервікального каналу свідчило про збіг мікрофлори в 86,1%, що вказувало на спільність етіології інфекційних поразок сечовивідної і статевої системи. Встановлено переважання змішаної колонізації (67,4%). Серед збудників у сечі переважали ентеробактерії, в основному Escherichia coli (44,2%), Proteus vulgaris (18,6%), значне місце займає Candida albicans (16,3%). У виділеннях із цервікального каналу виявлені асоціації Staphylococcus epidermidis з Escherichia coli, Candida albicans, Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus.

Аналіз соматичного анамнезу у вагітних, чиї діти перенесли РДС новонароджених, виявив переважання вегето-судинної дистонії різних типів (18,6%), ожиріння (9,3%), хронічної патології дихальної (11,6%) і сечовивідної (11,6%) систем.

Акушерський анамнез у даної групи вагітних був обтяжений штучними (39,5%) і самовільними (7,0%) абортами; передчасними пологами (4,7%).

Проведений нами аналіз впливу гестаційної патології на темп дозрівання сурфактантної системи плоду показав, що погроза передчасних пологів, особливо сполучена з материнсько-плодовим інфікуванням, дає виражений стимулюючий вплив на дозрівання сурфактантної системи плоду, у термінах до 35 тижнів гестації. Сполучення погрози передчасних пологів і ФПН не справляє помітного впливу на темп дозрівання, що пояснюється нами сполученням різноспрямованих процесів: стимулюючого впливу погрози передчасних пологів і гнітючого впливу ФПН. Сполучення погрози передчасних пологів і анемії І–ІІ ступеня також не впливає помітно на темп дозрівання сурфактантної системи. В усіх термінах гестації вірогідно установлений виражений гнітючий вплив сполучення погрози переривання вагітності і довгостроково поточного гестозу на темп дозрівання сурфактантної системи плоду (рис. 1). У випадках, коли показанням до екстреного пологорозв’язання були важкі форми гестозу, діагностувалася глибока нестиглість сурфактантної системи плоду. Гостра гіпоксія будь-якого генезу, яка є стресовим чинником, стимулює ендогенне виділення стероїдних гормонів наднирниками плоду, що прискорює дозрівання його легень і життєво важливих систем, у той час як тривала внутрішньоутробна гіпоксія внаслідок гестаційної патології викликає гноблення синтезу фосфоліпідів сурфактанту й інактивацію вже синтезованого сурфактанту навіть у доношених плодів.

Велике значення в профілактиці РДС новонароджених має раціональне пологорозв’язання. Нами встановлено, що пологова діяльність і пологи через природні родові шляхи дають значний стимулюючий вплив на дозрівання сур-фактантної системи плоду, особливо це помітно в термінах 32–34 тижні. Відзначається підвищення співвідношення Л/С с (1,6±0,1) до (1,9±0,1), у той час як при пологорозв’язані шляхом операції кесарський розтин Л/С дорівнює (1,4±0,1) (p<0,05).

З метою прогнозу тривалості можливого пролонгування вагітності і тяж-кості РДС у випадку екстреного пологорозв’язання нами пропонується методика підрахунку Tocolysis Index (TI) за Baumgarten (табл. 1). В основній групі вагітних TI склав (3,5±0,1) бали, у той час як у групі порівняння (5,1±0,3) балів. У групі порівняння в 74,4% вагітних пологи відбулися протягом першої доби перебування в стаціонарі, що стало причиною неможливості пренатальної профілактики РДС новонародженого. Застосування токолітичної терапії дозволило знизити TI у середньому на (2,1±0,4) бали, за рахунок нормалізації тонусу маткової мускулатури і стабілізації процесу цервікальної дилятації.

Встановлено взаємозв'язок між величиною TI і ступенем зниження рівня естріолу і прогестерону в крові вагітних. В основній групі при TI, що дорівнював (3,5±0,1) бала рівень естріолу був на (20,2±3,6)% нижче, ніж у контрольній (p<0,05) у відповідні терміни гестації, а в групі порівняння при TI, що дорівнював (5,1±0,3) бала, відзначене зниження естріолу на (36,7±7,4)(p<0,05). Рівень прогестерону в основній групі був на (30,0±4,0)% нижче, ніж у контрольній групі (p<0,05), а в групі порівняння на (43,0±7,5)% (p<0,05).

Таблиця 1

Залежність ступеня ризику і тяжкості РДС від величини ТІ в різні строки гестації в основній групі та групі порівняння

TI

(бали) | n | P±Sp % | Дні пролон-гації вагітності (доби) | Строк вагітності на момент пологів (тиж.) | Маса новона-родженого (грам) | Оцінка за Cilverman (бали) | РДС ступінь тяжкості

1–4 | 82 | 48,0±3,8 | >(7,6±2,0) | до 32

30–32

33–34

35–36 | 880±26

1800±104

2150±101

2450±122 | 4,5±0,3

4,0±0,2

3,6±0,1

2,8±0,1 | II

II

I

I–0

4–5 | 67 | 39,2±3,7* | 3,3±1,4* | до 32

30–32

33–34

35–36 | 920±64*

1800±100

2210±131

2400±86 | 5,2±0,4*

4,6±0,3*

3,9±0,3*

3,4±0,2* | III–II

II

II–I

I

>5 | 21 | 12,9±2,6*§ | <(1,9±0,8)* | до 32

30–32

33–34

35–36 | 790±46*

1750±98

2010±110

2250±120 | 5,7±0,3*

4,8±0,2*

3,8±0,1*

3,4±0,1* | III

II

II–I

I

Примітка: * – відмінності з показниками групи TI=1–4 бали статистично віро-гідно (p<0,05);

§ – відмінності з показниками групи з TI=4–5 бали статистично вірогідно (p<0,05).

Результати вивчення біофізичного профілю плоду (БПП) в обстежених вагітних підтвердили висунуту Vintsileos A.M. концепцію східчастого прояву гіпоксії (grandual hypoxia concept). Середня оцінка БПП у вагітних основної групи склала (7,6±0,3) бала (p<0,05), у групі порівняння (7,7±0,4) бала (p<0,05), у той час як у контрольній групі (10,2±0,1) бала. Погіршення БПП відбувалося за рахунок зниження реактивності серцевої діяльності плоду, зменшення дихальних і генералізованих рухів плоду в порівнянні з контрольною групою (p<0,05). Враховуючи, що дихальні рухи необхідні для розвит-ку дихального апарата плоду, формування дихального центру і відпрацьовування координованих скорочень дихальної мускулатури, стає зрозумілою роль внутрішньоутробної гіпоксії плоду в патогенезі відставання дозрівання анатомічних структур легень при гестаційній патології.

Встановлено значну інтенсифікацію перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ) і гноблення антиоксидантної системи захисту (АОСЗ) на тлі зниження кількості загальних ліпідів у крові вагітних із погрозою передчасних пологів. Ступінь гіпероксидації тісно корелює з розміром TI. Максимальний диз-баланс у системі ПОЛ-АОСЗ викликає сполучення погрози передчасних пологів і МПІ, виражені порушення – гестоз і ФПН, помірні – анемія І–ІІ ступеня. Ретроспективний аналіз показників ПОЛ і АОСЗ у крові вагітних, новонароджені яких перенесли РДС різного ступеня тяжкості, встановив, що вміст МДА був >(18,8±0,7) мкмоль/л, активність каталази <(18,0±0,4) мкат/л, загальні ліпіди <(6,3±0,5) г/л. Ми вважаємо за можливе використовувати дані показники з метою прогнозування ризику розвитку РДС новонароджених.

У жінок із погрозою передчасних пологів до 35 тижнів гестації відзначається більш високий темп дозрівання легенів плоду, ніж у вагітних із фізіологічним плином гестації (p<0,05), причому темп корелює з розміром TI. У 30–31 тиждень гестації зрілість легень за М.А.Фукс в основній групі склала (3,5±0,2) бала (p<0,05), у групі порівняння (4,1±0,3) бала (p<0,05), у той час як у контрольній (2,9±0,2) бала. Співвідношення Л/С в основній групі (1,4±0,1) (p<0,05), у групі порівняння (1,8±0,2) (p<0,05), а в контрольній (1,2±0,1). При аналізі ультразвукових ознак зрілості легенів плоду встановлено, що звукопровідність і ехоструктура легень у порівнянні з печінкою за погрози передчасних пологів випереджала за зрілістю аналогічні показники у відповідні терміни гестації при вагітності, що фізіологічно протікає, (p<0,05), а вивчення центрів окостеніння виявило затримку їхнього зростання за погрози передчасних пологів у порівнянні з фізіологічною вагітністю (p<0,05). Оцінка ступеня зрілості плаценти виявила її передчасне старіння, що з одного боку, відбиває прискорення дозрівання легень, а з іншого, викликане обтяженим плином гестаційного періоду. З 35 тижнів гестації фізіологічний плин вагітності відзначався прискоренням темпів дозрівання сурфактантної системи плоду, у той час як за погрози передчасних пологів й іншій гестаційній патології темп залишався колишнім (p<0,05). У результаті в 36–37 тижнів гестації показник Л/C при фізіологічному плині вагітності перевищував аналогічні показники при погрозі передчасних пологів (p<0,05) (рис. 1). Це пояснюється нами виснаженням компенсаторно-пристосувальних механізмів регуляції дозрівання сурфактантної системи плоду на тлі сполучної гестаційної патології.

Враховуючи трудомісткість визначення Л/C для широкого кола пологодопоміжних установ, ми запропонували комплексну експрес-методику оцінки зрілості легенів внутрішньоутробного плоду, яка включає в себе: ультразвукову оцінку легенів плоду за М.А.Фукс, оцінку ПОЛ-АОСЗ, “пінний” тест Клементса, підрахунок “оранжевих” клітин, тромбо-плас-тиновий тест, капі-лярний тест. Тести проводилися одночасно з визначенням Л/C, що дозволило встановити показники кожного тесту, які відповідають показнику Л/C<1,8 (незрілі легені), Л/C 1,8–2,0 (сумнівної зрілості легені), Л/C>2,0 (зрілі легені). На основі отриманих результатів нами розроблений алгоритм пренатальної профілактики РДС новонародженого (рис. 2). В результаті проведеної пренатальної профілактики РДС ново-народжених у підгрупах основної групи відбулася нормалізація показників прогестерону і естріолу в сироватці крові. Встановлено відсут-ність достовірної різниці між показниками рівня гормонів у підгрупі С і контрольній групі, що свідчило про спроможність ліпосомальної профілак-тики підвищувати їхній рівень до фізіологічних норм, на відміну від традиційної.

Встановлено, що ліпосомальна терапія сприяє нормалізації БПП і ліквідації явищ гіпоксії більшою мірою, ніж традиційна, за рахунок підвищення реактивності серцевої діяльності плоду, активації дихальних і генералізованих рухів. Середня оцінка БПП у підгрупі з традиційною пренатальною профілактикою РДС збільшилася у підгрупі А з (7,6±0,3) балів до (8,4±0,2) балів, в підгрупі В з (7,6±0,3) балів до (8,2±0,3) балів, а в підгрупі С з застосуванням ліпосомальної терапії з (7,6±0,3) балів до (8,9±0,2) балів (p<0,05).

Аналіз впливу пренатальної профілактики РДС на ПОЛ і АОСЗ продемонстрував більш виражену антиоксидантну дію комплексної терапії з застосуванням “Ліпіну”. Традиційна терапія дексаметозоном дозволяє знизити МДА на (9,5±3,8)%, підвищити активність каталази на (8,6±3,6)% і загальних ліпідів на (2,9±2,2)%. Достатньо вираженим антиоксидантним ефектом володіє мукосолван, в підгрупі В вірогідно вдалося знизити вміст МДА на (19,0±6,4)%, підвищити активність каталази на (19,0±6,4)%. У той час як використання “Ліпіну” знизило МДА на (22,5±7,9)%, активність каталази підвищилася на (24,57,9)%, а вміст загальних ліпідів збільшився на (20,0±7,3)%, у результаті чого показники ПОЛ-АОСЗ наблизилися до рівня фізіологічних.

Аналіз коефіцієнта регресії ультразвукових показників зрілості легенів плоду виявив більш високу ефективність ліпосомальної профілактики, ніж традиційної. Коефіцієнт регресії звукопровідності легень у підгрупі А склав +2,40, у той час як у підгрупі В +2,32, а у підгрупі С +3,06 (p<0,05); ехоструктури легенів +2,62, +2,41 і +3,24 (p<0,05) відповідно.

Комплексна пренатальна профілактика РДС із використанням “ Ліпіну” здійснює більш виражений стимулюючий вплив на сурфактантну систему плоду, ніж застосування традиційної профілактики РДС, особливо в термінах 30–37 тижнів гестації. У термінах менше 30 тижнів подібної переваги не виявлено. У 32–33 тижні застосування стимулюючої терапії з “Ліпіном” дозволило підвищити коефіцієнт Л/C із (1,7±0,1) до (2,4±0,1) (p<0,05), що харак-теризує легені плоду як практично зрілі, у той час як у підгрупі А з традиційною профілактикою дексаметазоном тільки до (2,0±0,1), а у підгрупі В з профілактикою мукосолваном до (1,8±0,2). Застосування ліпосомальної стимуляції зрілості легень дозволило домогтися зрілості легенів, яка перевищує фізіологічну для відповідного терміну гестації навіть на тлі сполученої гестаційної патології.

Найбільше число випадків РДС зареєстровано в групі порівняння, де не проводилася стимуляція дозрівання тканини легенів 41 (87,2±4,9)%, у цій же групі спостерігалося найбільше число важких випадків РДС – 11 (23,4±6,2)% і випадків, де РДС став причиною летального випадку – 4 (8,5±1,6)%. В основній групі ці показники були значно більш низькими (табл. 2).

У цілому застосування комбінованої пренатальної профілактики РДС “Ліпіном” сприяло зниженню аномалій пологової діяльності в 2,1 рази, несвоєчасного злиття навколоплідних вод у 1,4 рази, відсоток оперативного пологорозв’язання дозволило знизити в 1,5 рази, а родовий акт прискорити в середньому на 1 годину 7 хвилин. При використанні “Ліпіну” оцінка новонароджених за шкалою Апгар склала (7,8±0,2) балів, у той час як за традиційною схемою профілактики РДС дексаметазоном та мукосолваном вона була нижче – (7,1±0,2) балів та (7,3±0,4) балів відповідно (p<0,05).

Постнатальний аналіз ефективності методу пренатальної профілактики РДС виявив, що “Ліпін” сприяє більш ефективній стимуляції дозрівання легенів плоду і дозволяє знизити захворюваність РДС новонароджених у 2,6 рази; веде до зниження перинатальної патології, сприятливо впливає на плин родового акта.

Висновки

1. РДС новонароджених залишається однією з основних причин смертності недоношених новонароджених у ранньому неонатальному періоді. Захворюваність серед недоношених становить 691‰, смертність серед недоношених внаслідок РДС – 60,4‰, тому на рівні жіночої консультації доцільно активне виявлення вагітних із ризиком розвитку РДС новонароджених.

2. Групою ризику за розвитком РДС новонароджених є вагітні старші 30 років із погрозою передчасних пологів або в разі необхідності їхнього екстреного пологорозв’язання в термінах гестації 28–36 тижнів у сполученні з екстрагенітальними захворюваннями і патологією вагітності.

3. Для вагітних групи ризику за розвитком РДС новонародженого притаманне зниження рівня гормонів ФПК, збільшення інтенсивності процесів перекисного окислювання ліпідів і зниження активності антиоксидантної системи захисту, а також погіршення показників біофізичного профілю плоду.

4. Погроза передчасних пологів у сполученні з материнсько-плодовим інфікуванням стимулює дозрівання сурфактантної системи легенів, у сполученні з ФПН або анемією – здійснює помірний гнітючий вплив; довготривалий гестоз – значно гнітить сурфактантну систему плоду.

5. Для прогнозування ризику розвитку РДС новонародженого є доцільним вивчення величини Tocolysis Index за Baumgarten, визначення рівня естріолу, прогестерону, активності ПОЛ і АОСЗ, ультразвукової оцінки зрілості легенів плоду за М.А.Фукс, коефіцієнту Л/С в навколоплідних водах; використання комплексної експрес – методики дослідження навколоплідних вод, що включає в себе: “пінний” тест Клементса, підрахунок “оранжевих” клітин, тромбопластиновий тест по Квіку, капілярний тест по Eric J. Sing.

6. Застосування комплексної пренатальної профілактики РДС новона-род-жених із “Ліпіном” більш ефективно сприяє нормалізації показників ФПК, ПОЛ і АОСЗ в порівнянні з традиційними методами, здійснює стимулюючий вплив на сурфактантну систему плоду, що призводить до зниження захворюваності РДС новонароджених у 2,6 рази і нормалізує плин пологового акту. У вагітних із ризиком розвитку РДС новонародженого і ознаками нестиглості сурфак-тан-тної системи плоду необхідно проводити пренатальну профілактику РДС новонародженого з застосуванням “ Ліпіну” у дозі 15–20 мг/кг ваги вагітної 1 раз на добу курсом 5–7 днів, внутрішньовенно, як самостійно, так і в комплексі з традиційними препаратами (мукосолван, дексаметазон).

7. В разі передчасних пологів варто віддавати перевагу пологорозв’язанню через природні пологові шляхи, за необхідністю дострокового пологорозв’язання проводити превентивну профілактику РДС новонародженого; планове оперативне пологорозв’язання в терміні пологів проводити на тлі родової діяльності, що почалася.

список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Сторчак А.В. Использование показателей перекисного окисления липидов для ранней диагностики риска респираторного дистресс-синдрома // Вестник проблем биологии и медицины. – 1999. – №6. – С.22–26.

2. Сторчак А.В. Влияние липосомальной перинатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома на динамику показателей зрелости сурфактантной системы легких плода // Вестник проблем биологии и медицины. – 1999. – №7. – С.7–11.

3. Сторчак А.В. Пренатальная профилактика респираторного дистресс-синдрома новорожденных // Ультразвукова перинатальна діагностика. – 1999. – № 11. – С.77–81.

4. Грищенко О.В., Сторчак А.В., Пак С.А. Анализ влияния метода родоразрешения при преждевременных родах на состояние сурфактантной системы легких плода // Актуальні проблеми медичної науки / Под ред. М.І.Хвисюк. – Харків: Око, 1998. – С.142–146.

5. Грищенко О.В., Сторчак А.В. Роль простагландинов в патогенезе респираторного дистресс-синдрома новорожденных // Актуальні проблеми медичної науки / Под ред. М.І.Хвисюк. – Харків: Око, 1998. – С.139–142.

6. Грищенко О.В., Сторчак А.В., Шевченко О.И., Пак С.А. Роль токолитической терапии в перинатальной профилактике РДС новорожденных // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. – Київ: ТМК, 1999. – С.247–250.

7. Грищенко О.В., Сторчак А.В., Яковлева Т.А. Роль материнско-плодового инфицирования в возникновении респираторного дистресс-синдрома новорожденных // Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини: Збірник наукових праць випуск №6. – К.: ФАДА, ЛТД, 1999. – С.852–856.

8. Завадська В.П., Пак С.О., Сторчак Г.В., Завадська В.С., Алейнико-ва Е.А. Бактеріальна оцінка флори цервікального каналу та критерії ризику формування інфекційно-запальних захворювань у матері і новонародженого // Внутрішньоутробні (вроджені) інфекції новонароджених / Мат. I Конгресу неонатологів України. – Харків, 1998. – С.80–82.

9. Грищенко О.В., Сторчак Г.В., Пак С.О., Шевченко О.І. Застосування Ліпіну для перинатальної профілактики респіраторного дистрес-синдрому новонароджених у вагітних з урогенітальною інфекцією // Внутрішньоутробні (вроджені) інфекції новонароджених / Мат. I Конгресу неонатологів України. – Харків, 1998. – С.90–92.

АНОТАЦІЯ

Сторчак Г.В. Ліпосомальна пренатальна профілактика респіраторного дистрес-синдрому новонароджених. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – Акушерство і гінекологія. – Харківський державний медичний університет, Харків, 2000.

Дисертація присвячена питанням діагностики зрілості легенів внутрішньоутробного плоду і пренатальній профілактиці респіраторного дистрес-синдрому (РДС) новонароджених.

Проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження вагітних, чиї діти в ранньому неонатальному періоді перенесли РДС різного ступеня тяжкості з метою визначення чинників, що впливають на темп дозрівання сурфактантної системи плоду; вивчення ролі гормонального гомеостазу, перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної системи захисту в патогенезі РДС новонароджених; підвищення ефективності діагностики і пренатальної профілактики. Визначено чинники ризику розвитку РДС новонароджених, виявлений взаємозв'язок між ступенем погрози переривання вагітності і порушеннями гормонального статусу, перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної системи захисту, темпом дозрівання легенів плоду. Розроблено діагностичний алгоритм оцінки зрілості легенів плоду. З метою пренатальної профілактики РДС новонароджених впроваджено препарат “Ліпін”, який сприяє нормалізації гормональних порушень, інгібує перекисне окислення ліпідів і нормалізує активність антиоксидантної системи захисту, а також стимулює дозрівання сурфактантної системи плоду, у 2,6 рази знижує захворюваність РДС.

Ключові слова: респіраторний дистрес-синдром, сурфактант, перекисне окислення ліпідів, антиоксидантна система захисту, погроза передчасних пологів, “Ліпін”.

аннотация

Сторчак А.В. Липосомальная пренатальная профилактика респи-ра-торного дистресс-синдрома новорожденных. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – Акушерство и гинекология. – Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2000.

Диссертация посвящена вопросам диагностики зрелости легких внутриутробного плода и пренатальной профилактике респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Проведенные исследования позволили установить, что группой риска по развитию РДС новорожденных являются беременные старше 30 лет, с угрозой преждевременных родов или нуждающиеся в экстренном родоразрешении в сроках гестации 28-36 недель, чей гестационный период протекал на фоне длительно текущего гестоза, фетоплацентарной недостаточности, материнско-плодового инфицирования, анемии беременных, острых воспалительных заболеваний дыхательной системы.

Установлено, что фетоплацентарная недостаточность, длительно текущий гестоз, анемия беременных, родоразрешение путем операции кесарева сечения тормозят созревание легких внутриутробного плода. Угроза прерывания беременности и материнско-плодовое инфицирование оказывают стимулирующий эффект на созревание сурфактантной системы плода в сроках до 35 недель беременности. Однако с 35 недель при физиологическом течении беременности отмечается ускорение темпов созревания сурфактантной системы плода, в то время как при гестационной патологии он остается прежним (p<0,05). Вследствие истощения компенсаторно-приспособительных механизмов регуляции созревания сурфактантной системы плода на фоне гестационной патологии в 36-37 недель беременности показатели зрелости легких при физиологической беременности превышали аналогичные показатели при угрозе преждевременных родов (р<0,05).

С целью прогноза длительности возможного пролонгирования беременности для проведения пренатальной профилактики РДС и прогноза тяжести РДС в случае экстренного родоразрешения нами предлагается методика подсчета Tocilysis Index (TI). При TI = 1-4 балла возможно пролонгирование беременности на срок от 4 до 53 суток, что позволяет провести пренатальную профилактику РДС плода, при TI> 5 баллов роды наступают в течении суток.

Установлена взаимосвязь между величиной TI и снижением Уровня эстриола и прогестерона в крови беременных. В основной группе при TI = (3,5+0,1) балла уровень эстриола был на (20,23,6)% ниже, а уровень прогестерона на (30,04,0)% ниже, чем при физиологическом течении беременности в соответствующие сроки (p<0,05); при TI =(5,1+0,3) балла уровень эстриола был на (36,7±7,4)% ниже, а прогестерона на (43,0±7,5)% ниже, чем в норме (p<0,05).

Дисбаланс в процессах перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты (ПОЛ-АОСЗ) также тесно коррелирует с величиной TI. При TI = (3,5+0,1) балла уровень МДА повышается на (33,0±4,1)%, активность каталазы снижается на (27,2±3,9)%, содержание общих липидов снижается на (20,1±3,6)%, в сравнении с показателями при физиологической беременности (p<0,05). При TI = (5,10,3) балла уровень МДА возрастает на (48,1±7,6)%, активность каталазы снижается на (32,7±7,1)%, содержание общих липидов снижается на (30,4±7,0)%, в сравнении с показателями при физиологической беременности (p<0,05). Максимальный дисбаланс в системе ПОЛ-АОСЗ вызывает сочетание угрозы преждевременных родов и материнско-плодового инфицирования, наличие длительно текущего гестоза.

На основе полученных результатов нами разработан алгоритм пренатальной диагностики риска РДС у плода, включающий в себя ультразвуковую оценку зрелости легких, оценку показателей ПОЛ-АОСЗ, экспресс-методы исследо-вания околоплодных вод, а также алгоритм пренатальной профилактики РДС новорожденного с применением “Липина”. Липосомальная профилактика РДС плода способствует более эффективной нормализации уровня гормонов фето-плацентарного комплекса, ликвидирует явления гипоксии плода, чем традиционная. Традиционная терапия дексаметазоном позволяет снизить МДА на (9,5±3,8)%, повысить активность каталазы на (8,6±3,6)% и общих липидов на (2,9±2,2)%; в то время как при использовании “Липина” МДА снизился на (22,5±7,6)%, активность каталазы повысилась на (24,5±7,9)%,а содержание общих липидов увеличилось на (20,0±7,3)% (p<0,05). Выраженным антиоксидантным эффектом обладает мукосолван, содержание МДА удалось снизить на (19,0±6,4)%, активность каталазы повысить на (19,0±6,4)%. Применение липосомальной стимуляции зрелости легких позволяет добиться зрелости легких превышающей физиологическую для соответствующего срока гестации даже на фоне сочетанной гестационной патологии. Применение “Липина” способствует снижению заболеваемости РДС новорожденных в 2,6 раза, ведет к снижению перинатальной патологии, оказывает благоприятное влияние на течение родового акта.

Ключевые слова: респираторный дистресс-синдром, сурфактант, перекисное окисление липидов, антиоксидантная система защиты, угроза преждевременных родов, “Липин”.

the summary

Storchak A.V. The liposomal prenatal prophylaxis of respiratory distress-syndrome of newborns. – Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree by specialty 14.01.01. – Gynecology and Obstetrics. – Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 2000.

The thesis is devoted to questions of diagnostics of lungs maturity of the fetus and prenatal prophylaxis respiratory distress-syndrome (RDS) of newborns.

The complex clinical and laboratory investigation of the pregnant women was carried out, whose children in early neonatal period have transferred RDS of a various degree of gravity with the purpose of definition of the factors influential in rate of maturing of the fetus surfactant system; learning of a role of hormonal homeostasis, lipids peroxydation and antioxydant protection system in a pathogeny of RDS of newborns; risings of efficiency of diagnostics and prenatal prophylaxis. The risk factors of development RDS of newborns are defined, the interrelation between degree of abortion threat and violations of the hormonal status, lipids peroxydation and antioxydant protection system, rate of the fetus lungs maturing was established. The diagnostic algorithm of a rating of fetus lungs maturity was developed. With the purpose of prenatal prophylaxis RDS of newborns, the drug “Lipin” is inserted which promotes normalization of hormonal violations, inhibits of lipids peroxydation and normalizes activity of the antioxydant protection system. Stimulates maturing of the fetus surfactant system, in 2,6 times reduces a case rate of RDS.

Keywords: respiratory distress-syndrome, surfactant, lipids peroxydation, antioxydant protection system, threat of premature births, “Lipin”.

Рис. 1. Оцінка зрілості легень плода за показником Л/С навколоплідних вод при різній гестаційній патології у обстежених вагітних

Таблиця 2

Частота і ступінь тяжкості РДС новонароджених в обстежених групах

Ступінь тяжкості РДС | Оцінка за Silverman (бали) | Основна група | Група порівняння

вагітних n=43

новонар. n=47

Підгрупа А

вагітних n=60

новонар. n=62 | Підгрупа В

вагітних n=37

новонар. n=39 | Підгрупа С

вагітних n=30

новонар. n=31

n | P±Sp % | n | P±Sp % | n | P±Sp % | n | P±Sp %

РДС–

легка форма–

тяжка форма–

летальн. випадків | <3,1±0,2

4,9±0,8

>5,0±0,6 | 22

13

3 |

35,5±6,1*§

21,0±5,2§

4,8±2,7 |

17

11

3 |

43,6±7,9§

28,2±7,2§

7,7±4,3 |

5

2– |

16,7±6,8*

6,7±4,6*– |

26

11

4 |

55,3±7,3§

23,4±6,2

8,5±1,6

Усього РДС | 3,42±0,7 | 38 | 61,3±6,2*§ | 31 | 79,5±6,3§