АВТОРЕФЕРАТ
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ
ІМ. АКАДЕМІКА М. Д. СТРАЖЕСКА
РЯБОКОНЬ ОЛЕНА МИКОЛАЇВНА
УДК 616.127 - 005.8 - 036.82/.86 - 085
ВПЛИВ СИСТЕМНОЇ ЕНЗІМОТЕРАПІЇ НА ПОКАЗНИКИ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ, ІМУНОЗАПАЛЬНІ РЕАКЦІЇ ТА ГЕМОДИНАМІЧНІ ПАРАМЕТРИ НА ЕТАПІ ДОВГОТРИВАЛОГО СПОСТЕРЕЖЕННЯ ХВОРИХ, ЩО ПЕРЕНЕСЛИ ІНФАРКТ МІОКАРДУ.
14.01.11 - Кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
КИЇВ - 2001
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска
АМН України та в Київській медичній академії післядипломної
освіти ім.П.Л. Шупика МОЗ України.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор КОВАЛЕНКО ВОЛОДИМИР
МИКОЛАЙОВИЧ завідувач відділу некоронарогенних хвороб серця та
клінічної ревматології Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска
АМН України (м.Київ);
завідувач кафедри терапії та ревматології Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м.Київ).
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор ПАРХОМЕНКО ОЛЕКСАНДР
МИКОЛАЙОВИЧ завідувач відділом реанімації та
інтенсивної терапії Інституту кардіології ім.акад. М.Д. Стражеска АМН
України (м.Київ).
доктор медичних наук, професор ЛИЗОГУБ ВІКТОР ГРИГОРОВИЧ
завідувач кафедри факультетської терапії N2 Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ).
Провідна установа Дніпропетровська державна медична академія
МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2
Захист відбудеться 15 травня 2001 року о 12 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституту
кардіології ім. акад.М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул.
Народного ополчення 5).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту кардіології
ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного
ополчення 5).
Автореферат розісланий 12 квітня 2001 року.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС), основною проявою якої є інфаркт міокарда (ІМ), стала головною причиною смертності в економічно розвинутих країнах світу (Л.Т.Малая, 1998). Питання патогенезу, діагностики та лікування цього захворювання посилено вивчаються вченими різних країн світу (М.І. Лутай, 2000, О.М. Пархоменко, 2000, Л.Т. Малая, 1998, F.Kontny, 2000). Застосування загальноприйнятої медикаментозної терапії, яка включає нітрати, бета – блокатори, антитромбоцитарні засоби, антикоагулянти при лікуванні ішемічної хвороби серця не завжди дає очікуваний результат. В зв’язку з цим, однією з актуальних проблем сучасної кардіології залишається пошук нових можливостей у лікуванні ІМ (О. М. Пархоменко, 2000, Г.В. Дзяк, 2000) та вторинної профілактики захворювання (R.Ross, 1999). З цих позицій звертає увагу застосування методу системної ензімотерапії, вдале використання якого було показано при різних патологіях, які супроводжувалися гострою запальною реакцією (В.К. Вєрємєєнко, 2000, В.І. Мазуров, 1996), а також в гострому періоді ІМ (И.К.Слездевська, 1998). В цих дослідженнях було з'ясовано, що використання системної ензімотерапії (СЕТ) позитивно впливає на ліпідний спектр крові та імунологічні показники. Такий діапазон дійсно відкриває нові перспективи у лікуванні і профілактиці захворювання. Однак малий термін спостережень не дозволив встановити вплив системної ензімотерапії на ступінь функціонального стану хворого, а також динаміку змінених біохімічних та імунологічних показників. Не з’ясованими залишаються ефекти препаратів СЕТ, питання їх призначення та схем лікування в залежності від клінічного перебігу захворювання, ступеня порушень у імунній системі та наявності запальної реакції. В зв`язку з цим, є актуальним дослідження впливу СЕТ на різних строках лікування хворих після перенесеного інфаркту міокарда.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з основними планами науково - дослідних робіт Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска і є фрагментом комплексної теми "Визначення патогенетичної значимості системного запального процесу в розвитку гострих форм ішемічної хвороби серця, та можливість підвищення ефективності їх профілактики і медикаментозного лікування шляхом впливу на активність запального процесу і ліпідний спектр крові". (ДР № 0100У002841). Здобувач є співвиконавцем теми.
Мета і задачі дослідження: встановити ефекти довготривалого
впливу препаратів системної ензімотерапії Вобензиму та Флогензиму на параметри ліпідного обміну, атерогенність сироватки, імунологічні маркери, які характеризують активність запального процесу, а також деякі показники внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на етапі відновлювального лікування. Розробити диференційований підхід для призначення препаратів системної ензімотерапії.
Задачі дослідження:
1. Вивчити особливості стану клітинних факторів (нейтрофілів (Нф), моноцитів (Мц) і CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD95+ рецепторів лімфоцитів) та гуморальних факторів імунітету, рівня цитокінів, ліпідного обміну для характеристики ступеня активації імунозапального процесу в підгострій фазі інфаркту міокарда.
2. Вивчити вплив СЕТ на параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки, рівень холестеринвміщуючіх імунних комплексів (ХІК), апопротеінів (апо) А1 та В в динаміці лікування.
3. Оцінити змінення рецепторного апарата імунокомпетентних клітин та параметрів гуморальної ланки імунітету під впливом терапії Вобензимом та Флогензимом.
4. Вивчити зміни показників імунозапальної реакції під дією СЕТ та співставити їх динаміку в залежності від рівня CD95+- рецепторів лімфоцитів.
5. Обгрунтувати та розробити схему використання препаратів системної ензімотерапії у хворих з постінфарктним кардіосклерозом.
Об'єкт дослідження: хворі, що перенесли інфаркт міокарда, та поступили на етап відновлювального лікування зі значними порушеннями у ліпідному спектрі крові, імунозапальними реакціями та порушеними гемодинамічними параметрами.
Предмет дослідження: вплив СЕТ на показники ліпідного обміну, імунозапальні реакції та показники гемодинаміки у хворих, що перенесли інфаркт міокарда.
Методи дослідження: з метою оцінки впливу препаратів системної ензімотерапії Вобензиму та Флогензиму використовували інструментальний метод - ехокардіографію для оцінки метричних, об'ємних показників лівого шлуночка та кардіогемодинаміки, біохімічні методи для оцінки ліпідного спектру крові та атерогеності сироватки, а також імунологічні методи для визначення ступеня порушень у клітинній та гуморальній ланці системного імунітету, а також рівня імунозапального процесу, що супроводжує ІМ.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблена та обгрунтована ефективність довготривалого використання СЕТ, як коректора змінених гемодинамічних, імунозапальних та ліпідемічних факторів. Виявлено вплив СЕТ на імунологічні фактори, які характеризують ступень імунозапальної реакції (зниження рівня циркулюючих імунних комплексів, прозапального цитокіну - фактора некрозу пухлини , натуральних кілерів, функціонального стану фагоцитів, проліферативної здатності лімфоцитів (ЛФ), рівня компонента комплементу) на етапі відновлювального лікування після перенесного інфаркту міокарда. Новизну роботи складає визначення активності імунозапального процесу в залежності від рівня лімфоцитів з Fas/CD95+ рецепторми, а також впливу на цей процес препаратів СЕТ. Вперше вивчені особливості імунного статусу, атерогенного потенціалу сироватки в залежності від клінічного стану хворих з інфарктом міокарду на етапі довготривалого спостереження.
Практичне значення одержаних результатів. Визначена роль імунного запалення в формуванні атерогенності сироватки на етапі довготривалого спостереження хворих, що перенесли інфаркт міокарду.
Запропоновані індивідуальні схеми корекції імунного статусу та ліпідного спектру крові, у хворих, що перенесли ІМ, з урахуванням вихідного рівня клітинних факторів, ступеня імунозапальних реакцій та дилятації лівого шлуночка на основі системної ензімотерапії.
Апробовані і впроваджені в практику схеми лікування хворих, що перенесли ІМ, із включенням препаратів системної ензімотерапії.
Впровадження результатів дослідження. Результати досліджень впроваджені в практику роботи в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска у відділі гострого інфаркту міокарда та відновлювального лікування (м.Київ), у кардіологічному відділі обласної лікарні ім. Мечнікова (м.Дніпропетровськ), у терапевтичному відділі Київської клінічної лікарні №8, а також використовуються на кафедри сімейної медицини, клінічної імунології та алергології Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, що підтверджено актами про впровадження.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійна праця автора. Під особистим наглядом були 118 чоловік, з них 93 хворих, що перенесли інфаркт. Автором особисто сформульовані мета та завдання дослідження, проведен аналіз літератури з проблеми, виконаний інформаційний пошук. Самостійно здійснено обстеження хворих, підбір груп, проведен статистичний аналіз біохімічних, імунологічних та клінічних параметрів дослідження, сформульовані основні положення роботи, зроблені висновки та практичні рекомендації, підготовлені матеріали до публікації.
Апробація результатів дисертації. Матеріали роботи доповідались та обговорювались на "XIV з'їзді терапевтів України" (Київ, 1998), науково-практичних конференціях "Артеріальна гіпертензія і вік" (Київ, 1998), на Українській науково - практичній конференції кардіологів та кардіохірургів з міжнародною участю "Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево -судинних захворювань" (Київ, 26 - 28 травня 1999 р.), на Українській науково - практичній конференції кардіологів "Системна ензімотерапія - реальність - шаг у нове тисячоліття" (Київ, 20 -21 травня 2000 р.), на Міжнародному конгресі кардіологів СНД "Експериментальні та клінічні проблеми атеросклерозу" (Москва, 1 червня 2000 р.), Всеросійському кардіологічному конгресі "Невирішені питання у кардіології" (Москва, 31 червня 2000 р.), та на третьому міжнародному конгресі по коронарним хворобам (Леон, Франція, 2 - 5 жовтня 2000 р.), на VIII Російському національному конгресі "Людина та ліки" (Москва, 6 квітня 2001р.) .Основні результати та висновки роботи заслухано та обговорено на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска 19 січня 2001 року.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 робіт, в тому числі 7 статей у фахових виданнях рекомендованих ВАК України, та одна за кордоном, а також 6 тезів в матеріалах наукових конференцій.
Обсяг і структура дисертації. Загальний обсяг дисертації складає 148 сторінок друкованого тексту та містить 31 таблицю. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, розділу "Матеріали і методи", чотирьох розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 208 джерел, з них 73 джерела кирилицею та 135 - латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.
Клінічна характеристика хворих матеріали та методи дослідження. Робота базується на результатах комплексного обстеження 118 чоловік, з них 93 хворих з діагнозом - гострий інфаркт міокарду (в обстеження не враховувались хворі з тяжкими порушеннями серця і клінічними ознаками недостатності кровообігу ІІб и ІІІ ступенів, а також хронічними захворюваннями, які могли вплинути на клініко - імунологічну та біохімічну симптоматику захворювання та викликати вторинну дисліпідемію та каскад імунозапальних реакцій - це цукровий діабет, порушення функції щитовидної залози, нирок, печінки та підшлункової залози). Середній вік хворих склав 52,5+5,2 роки. У 49 хворих (52,6 %) був трансмуральний ІМ, у 32 хворих (34,4 %) був крупновогнещевий та у 12 хворих (13 %) - дрібновогнещевий. У 51,6 % розвинувся передній ІМ, у 41,9 % - задній ІМ, та у 6,5 %- циркуляторний ІМ.
З метою аналізу клінічної картини, враховуючи важкість та характер захворювання, всі хворі були поділені на дві клінічні групи: І -а група 60 чоловік (64,5 %) з одним ІМ та ІІ- а група 33 чоловіка (35,5 %) з повторним ІМ. Аналізуючи кількість інфарктів у хворих з повторним інфарктом міокарду було відзначено, що 60,6 % хворих (20 чоловік) мали тільки один попередній ІМ, 30,3% (10 чоловік) мали два попередніх ІМ та у 9,1% хворих (3 чоловіка) було три попередніх ІМ. Гострий ІМ був першою проявою ішемічної хвороби серця (ІХС) у 35 хворих (37,6 %), у 62,4 % хворих (58 чоловік) - була стенокардія різної довготривалості. Крім того, у 47 пацієнтів (50,5 %) мала місце гіпертонічна хвороба (ГХ). В залежності від цього були сформовані дві групи - хворі з ГХ (група А) та хворі без ГХ (група В).
В залежності від лікування хворі були поділені на три групи: 1-а група - 19 хворих, що приймали базисне лікування (гепарин, в-блокатори, аспірин, нітрати, сечогонні, та антиарітмічні препарати за призначенням), 2-а група - 52 хворих, що приймали на фоні базисного лікування Вобензим на протязі 6 місяців по 9 драже на добу, та 3-я група 22 хворих, що приймали на фоні базисного лікування Флогензим на протязі 6 місяців по 6 драже на добу. Контрольну групу склали 25 донорів.
Клінічне обстеження включало опитування по розширеній анкеті, ехокардіографію, яка проводилась у М - та В - режимах на ехакордіографі “Аксон” з IВМ-386 РС АТ з використанням пакета прикладних програм для рахування основних геодинамічних показників кінцевого діастолічного об’єму (КДО) і кінцевого систолічного об’єму (КСО), та електрокардіографія, яка проводилась у 12 загальноприйнятих виведеннях. Матеріалом для лабораторних досліджень служила кров хворих та донорів. Обстеження хворих робили через 10 - 12 днів після виникнення ІМ та через 1, 3, 6 місяців після проведення комплексної терапії. Біохімічне обстеження включало визначення у сироватці крові рівня холестерину (ХС) та триглицерідів (ТГ) на біохімічному аналізаторі "Експрес 550" Ciba Сorning (Англія) з використанням наборів реагентів.
Імунологічне обстеження проводилось у відділу імунології Інституту кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска. Вивчались такі показники: вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) в крові (Digeon,1977); рівень імуноглобулінів (Ig) класів А, М, G по Mancini (1965); відносна кількість лімфоцитів (Лф) з поверхневими антигенами з використанням моноклональних антитіл CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD95+ (Bioprobe, Голандія) з врахуванням результатів на проточному цитофлюоріметрі (Becton Dikinson, США). Функціональний стан Нф та Мц визначали по поглинальній здібності з урахуванням проценту фагоцитуючих клітин (Пф) та фагоцитарного числа (Фч) за методом Івчик (1981) та інтенсивності внутрішньоклітинного метаболізму - нітросиньотетразолієвого (НСТ) тесту - спонтанному (с НСТ) (J. Park, 1988) та індукованому (і НСТ) пірогеналом (Segal, 1974). Проліферативну здібність лімфоцитів у відповідь на фітогемаглютінін (ФГА) виявляли в реакції бластранформації (РБТЛ) морфологічним методом (Стефані Д.Ф., 1996). Рівень циркулюючих антитіл до гомогенатів тканин міокарду (МЗ), вилучених з трупів практично здорових людей, що загинули внаслідок нещасного випадку, та хворих, померлих від гострого інфаркта міокарду (МП) визначали в реакції споживання комплементу за Кондрашовою (1985). Визначення холестерину в імунних комплексах (ХІК ) проводили за методом Siedel (1983) з використанням стандартних наборів “Ciba Corning Cholesterol Reagent” (Англія) з попередньою екстракцією ліпідів методом Folch (1957). Рівень апопротеїнів (апо ) А1 та В і С3, С4 - компонентів комплементу визначали за методом радіальної імунодифузії з використанням наборів “NL Bind A Rid” (Binding Site, Англія); рівень прозапального цитокіну фактора некрозу пухлини (ФНП )- методом імуноферментного аналізу з використанням комерційних тест - систем (“Протеіновий контур”, Росія) з урахуванням реакції на ELISA - процесорі.
Обробка отриманих результатів проводилась після створення комп’ютерної бази даних за допомогою програм "Статистика", за методом варіаційної статистики з визначенням показника вірогідності по Ст’юденту. Вірогідність результатів вважалась встановленою, якщо p0,05.
Основні результати дослідження. У хворих, що знаходились на етапі відновлювального лікування після перенесеного ІМ були встановлені особливості імунологічного, біохімічного, а також кліничного статуса. Результати проведених досліджень показали, що у хворих I та II груп спостерігалися високі показникі КДО, КСО та знижені значення фракції вибросу порівняно з групою донорів (табл.1). Найбільш змінені показники (КДО та КСО) виявлені у групи хворих з повторним ІМ та при наявності ГХ (група А).
Лабораторні дослідження, проведені по вивченню показників ліпідного обміну, показали значне підвищення ХС та ТГ у всіх хворих у підгострій фазі інфаркта міокарду, при цоьму значення цих показників у пациєнтів з повторним ІМ (II група) та хворих з ГХ (А група) були більш вираженими, але вірогідної різниці між ними не спостерігалось.
Таблиця 1
Особливості имунобіохімічного статусу та параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих у підгострій фазі інфаркту міокарда ( Мm).
Показники | Здорові донори
(n=25) | Хворі з ІМ
І група
(n = 60) | ІІ група
(n = 33) | А (з ГХ)
(n = 47) | В (без ГХ)
(n = 46)
ХС, ммоль/л | 4,35±0,32 | 5,69±0,11* | 5,93±0,20* | 5,91±0,21* | 5,66±0,14*
ТГ,ммоль/л | 1,4±0,51 | 1,73±0,19* | 1,84±0,12* | 1,89±0,14* | 1,60±0,35*
КДО, мл | 119,2±7,1 | 188±4,7* | 209±5,03*Д | 216±4,04* | 196±6,01*
КСО, мл | 45,0±3,0 | 83,7±5,6* | 85,9±2,2* | 121±4,89* | 86,3±4,06*
ФВ, % | 66,01±4,5 | 53±2,2* | 52±2,5* | 52±2,02* | 54±2,13*
апо-А1, г/л | 1,36 0,10 | 1,55 0,08 | 1,57 0,11 | 1,650,10* | 1,51 0,07
апо-В, г/л | 1,12 0,10 | 1,660,07* | 1,66 0,06 * | 1,620,07* | 1,67 1,08 *
апоВ/апоА1 | 0,81 0,07 | 1,120,05* | 1,10 0,08 * | 1,04 0,10 | 1,15 0,07 *
ХІК, мкг/мл | 8,7 1,14 | 11,1 1,07 | 10,2 0,9 | 9,6 1,3 | 11,4 1,4
ЦІК,од.от.щ | 59,8 5,0 | 100,88,3* | 118,310,0* | 118,312,2* | 102,3 11,0 *
ФНП?,пг/мл | 40,5 6,3 | 98,818,1* | 91,7 7,9 * | 62,4 14,4 | 112,914,2*
С3, г/л | 0,840,10 | 1,410,06* | 1,40 0,08 * | 1,37 0,05 * | 1,43 0,08 *
CD 19, % | 8,9 1,6 | 11,9 0,5 | 11,8 0,9 | 11,6 1,0 | 12,0 1,2
CD 3, % | 63,6 1,8 | 61,3 0,9 | 62,2 1,2 | 61,8 1,2 | 61,5 0.8
CD 4, % | 36,2 0,5 | 34,1 0,8 * | 35,1 1,2 | 32,8 1,1 * | 35,6 1,0
CD 8, % | 27,0 2,7 | 26,2 0,8 | 27,7 1,1 | 28,6 1,3 | 26,1 1,2
CD16,% | 13,1 0,6 | 10,8 0,5 * | 11,9 0,8 | 11,5 0,8 | 11,3 0,6
CD95+Лф, % | 15,0 1,1 | 10,0 1,1 * | 11,7 1,1* | 11,1 1,0 * | 10,4 0,9 *
CD 95+ Нф,% | 23,5 3,4 | 34,8 3,4 * | 33,7 3,6* | 29,6 2,0 | 36,6 2,2 *
CD4 / CD8 | 1,36 0,14 | 1,38 0,05 | 1,29 0,09 | 1,16 0,10 | 1,40 0,07
сНСТ Мц, % | 14,4 2,3 | 19,6 1,4 | 17,2 1,9 | 15,7 2,1 | 20,7 2,3 *
ПФ Мц, % | 21,8 2,6 | 21,5 1,7 | 21,5 3,1 | 24,6 3,0 | 21,2 2,4
ФЧ Мц | 5,0 0,04 | 5,2 0,1 | 5,2 0,1 | 5,2 0,1 | 5,2 0,2
сНСТ Нф, % | 31,4 4,6 | 63,8 2,3 * | 63,6 3,7 * | 66,9 3,4 * | 61,4 2,5 *
Функц.рез. | 14,4 2,2 | 12,1 1,5 | 10,6 1,1 | 13,2 2,2 | 10,5 1,3
ПФ Нф, % | 45,4 3,3 | 34,3 2,7 * | 41,4 3,8 | 40,0 4,2 | 35,6 3,9 *
ФЧ Нф | 5,7 0,4 | 5,7 0,1 | 6,1 0,2 | 5,8 0,1 | 5,9 0,2
МЗ, ум. од. | 0 | 12,6 1,6 * | 14,0 1,6 * | 10,0 0,05 * | 12,2 2,0 *
МП, ум. од. | 10,0 1,0 | 13,0 1,0 * | 17,1 2,4 *Д | 14,0 1,2 * | 13,8 1,6 *
Ig G, г/л | 9,7 0,5 | 9,1 0,2 | 9,1 0,4 | 9,5 0,5 | 8,9 0,3
Ig A, г/л | 2,4 0,2 | 1,9 0,1* | 1,9 0,1 * | 1,8 0,1 * | 1,9 0,1 *
Ig M, г/л | 1,31 0,06 | 0,970,04* | 0,90 0,05 * | 0,87 0,06 * | 0,92 0,06 *
Примітки:
1.Д-?ірогідна відмінність в порівнянні між хворими груп І та ІІ(р< 0,05),
2.*- вірогідна відмінність в порівнянні з донорами (р < 0,05),
3.-вірогідна відмінність в порівнянні між хворими груп А та В(р< 0,05).
Атерогенність сироватки крові, яка обумовлена співвідношенням апопротеїнів В та А1 (апоВ/апоА1), була підвищена у всіх хворих на етапі відновлювального лікування переважно за рахунок зростання рівня атерогенних апо В. Підвищення рівня ХІК мало місце також у всіх хворих, але вірогідної різниці не спостерігалось.
Аналіз стану імунологічних показників хворих з одним ІМ та хворих з повторним ІМ показав однонаправлені порушення при порівнянні з групою донорів. А саме, підвищення рівня ЦІК, медіаторів запального процесу ФНП-? та С3 - компонента комплементу, вірогідне підвищення кількості Нф з CD95+ -рецепторами та зниження числа Лф з антигенними детермінантами CD95+, CD4+, CD16+ (p 0,05), посилення внутрішньоклітинного кисневозалежного метаболізму (НСТ) нейтрофілів при зниженому рівні Ig А и Ig М. Високим залишався титр антикардіальних та антиаортальних антитіл у всіх хворих з ІМ при порівнянні з групою донорів. У пацієнтів з повторним інфарктом міокарда титри антитіл були більш високими ніж у хворих I групи, при цьому титр антитіл до "міокарду пошкодженому" у хворих з повторним ІМ вірогідно перевищував подібний показник хворих I групи (на 31,5 %). При порівнянні даних у групах, поділених в залежності від наявності ГХ виявлені східні зміни. Однак, в групі В встановлені додаткові відмінності від хворих групи А та групи контролю - значне підвищення ФНП-? та кількості Нф з CD95+ рецепторами. Таким чином, при аналізі імунологічних, біохімічних параметрів та показників внутрішньосерцевої геодинаміки у хворих на етапі відновлювального лікування виявлені зміни, які не залежали від кількості ІМ.
На етапі відновлювального лікування хворих, що перенесли ІМ підключення до базісної терапії препарату СЕТ (Вобензиму) приводило до вірогідного зниження КДО та КСО у хворих I групи вже після першого місяца лікування, в той час як у хворих II групи вірогідне зниження КДО відбувалось після 3 місяців, а КСО тільки через 6 місяців (табл. 2). При застосовуванні базисної терапії позитивні зміни відбувалися тільки в групі хворих з одним ІМ після 6 місяців лікування. Ефективність дії Вобензиму у хворих групи А і В була подібною. В групах А та В вірогідне зниження КДО та КСО відбувалося через 3 місяці лікування і залежало від того, що кожна група мала хворих, як з одним ІМ, так і з повторним ІМ. При застосуванні базисної терапії зниження показників не відбувалось.
Позитивних змін на показник фракції вибросу не спостерігалось як при застосуванні базисної терапії, так і при комплексному лікуванні з препаратами системної ензімотерапії.
Таблиця 2
Дія Вобензиму на показники внутрішньосерцевої геодинаміки на етапі відновлювального лікування хворих, що перенесли ІМ (Мm).
Показники | Строк
обстеження |
Здорові донори | Групи хворих з ІМ
І група |
ІІ група |
А (з ГХ) |
В(без ГХ)
Вобензим |
К
Д
О,
мл | до лік. |
119,2±7,1 | 189,26,19* | 194,57,9* | 196,06,6* | 192,28,0*
1 міс. | 171,15,03*Д | 181,25,06* | 187,95,7* | 181,96,3*
3 міс. | 169,15,9*Д | 174,26,03*Д | 169,55,04*Д | 174,75,4*Д
6 міс. | 161,25,62*Д | 164,25,01*Д | 151,65,97*Д | 156,45,4*Д
К
С
О,
мл | до лік. |
45,0±3,0 | 90,45,07* | 94,85,08* | 99,24,06* | 98,45,3*
1 міс. | 71,25,01*Д | 82,67,7* | 89,58,03* | 90,14,1*
3 міс. | 59,55,8*Д | 85,22,03* | 70,74,2*Д | 72,45,8* Д
6 міс. | 59,42,04*Д | 65,074,2*Д | 62,43,7Д | 60,75,4*Д
Базисне лікування
Бббб |
К
Д
О,
мл | до лік. |
119,2±7,1 | 185,37,1* | 1917,2* | 221,511,1* | 198,59,1*
1 міс. | 179,910,7* | 181,95,3* | 196,87,0* | 195,06,1*
3 міс. | 171,55,9* | 175,710,6* | 197,86,9* | 197,45,0*
6 міс. | 166,16,7* Д | 174,48,3* | 173,35,7*Д | 175,38,6*
К
С
О,
мл | до лік. |
45,0±3,0 | 89,54,2* | 96,33,3* | 111,26,3* | 109,45,9*
1 міс. | 78,57,2* | 87,65,2* | 98,99,7* | 98,18,2*
3 міс. | 69,76,8* | 86,46,3* | 94,77,3* | 95,24,7*
6 міс. | 51,43,2*Д | 77,79,0* | 89,89,0* | 71,84,1*Д
Примітки:
1. Д- ?ірогідна відмінність в порівняні з даними до лікування (р< 0,05),
2.*- вірогідна відмінність в порівняні з донорами (р < 0,05).
Застосування базисної терапії з включенням Вобензиму сприяло відновленню до норми рівня ХС, ТГ та ХІК у хворих 1-ої групи вже після першого місяця лікування (табл. 3), а підвищення вмісту апо А1 та зниження апо В призводило до нормалізації коефіцієнта атерогенності апоВ/апоА після 3 місяця. Застосування Флогензиму (2-а група)- покращувало баланс апопротеїнів та атерогенний потенціал в цілому. Зниження рівня ХС та ТГ не було відмічено навіть після 6 місяців лікування. У хворих 3-ої групи підвищення рівня ХС, ТГ, апо В та зниження апо А1 свідчило про посилення атерогенного потенціалу та призводило до більш значних порушень в ліпідному обміну к 6-ому місяцю лікування.
Таблиця 3
Особливості змін показників ліпідного обміну та атерогенного потенціалу у хворих з ІМ на етапі відновлювального лікування (Мm).
Показ
ники | Строки
обстеження | Здорові донори | Хворі з ІМ
1-а група | 2-а група | 3-я група
ХС,
ммоль/л | до лік. |
4,35±0,32 |
6,00,12* | 5,80,11* | 5,90,12*
1 міс. | 4,60,16Д | 6,30,18* | 6,070,02*Д
3 міс. | 4,50,05Д | 6,00,1* | 6,30,11*Д
6 міс. | 4,50,02Д | 6,20,03* | 5,940,10*
ТГ,
ммоль/л | до лік. |
1,4±0,51 | 2,00,21 | 2,10,19 | 1,90,06
1 міс. | 1,50,01Д | 1,90,16 | 1,90,07
3 міс. | 1,30,04Д | 1,90,19 | 2,30,11*
6 міс. | 1,30,02Д | 1,80,12 | 2,40,08
апоВ,
г/л | до лік. |
1,36 0,10 |
1,670,07* | 1,750,05* | 1,640,10*
1 міс. | 1,640,08* | 1,630,04*Д | 1,560,11*
3 міс. | 1,520,11* | 1,650,08* | 1,660,05*
6 міс. | 1,440,09*Д | 1,520,06*Д | 1,660,32*
апо А1,
г/л | до лік. |
1,12 0,10 | 1,570,10 | 1,520,13 | 1,570,08
1 міс. | 1,730,09* | 1,510,11 | 1,660,14
3 міс. | 1,840,14* | 1,610,25 | 1,510,07
6 міс. | 1,770,08* | 1,550,17 | 1,380,27
апоВ/
апоА1 | до лік. |
0,81 0,07 | 1,100,07* | 1,190,1* | 1,070,06*
1 міс. | 0,970,07 | 1,070,05* | 0,960,06
3 міс. | 0,880,05Д | 1,060,11 | 1,130,04*
6 міс. | 0,810,05Д | 1,020,08 | 1,200,01*Д
ХІК,
мкг/мл | до лік. |
8,7 1,14 | 10,21,08 | 11,11,5 | 11,42,4
1 міс. | 6,90,80Д | 7,51,3 | 10,01,2
3 міс. | 6,41,13Д | 3,51,2*Д | 9,21,9
6 міс. | 6,00,84Д | 5,91,6 | 9,42,8
Примітки:
1. Д- ?ірогідна відмінність в порівнянні з даними до лікування (р< 0,05),
2. *- вірогідні відмінності порівняно з донорами (р < 0,05).
Найбільший ефект СЕТ чинила на активність імунозапальної реакції, яка супроводжувала ІМ (табл. 4). В 1-ій групі хворих під впливом Вобензиму відбувалося вірогідне зниження рівня ЦІК, ФНП - , С3 - компонента комплементу через 3 місяці з подальшою нормалізацією вмісту ФНП- та ЦІК к 6 місяцю лікування.
Таблиця 4
Особливості змін імунного статусу під впливом препаратів СЕТ (Мm).
Показники | до лікування | 1 міс. | 3 міс. | 6 міс.
Вобензим
ЦІК,од.опт.щ. |
59,85,0 |
105,69,4* |
100,711,2* |
83,110,9 |
63,09,7Д
CD 95+Нф, % | 23,5 3,4 | 37,71,5* | 32,71,2* | 27,91,0Д | 27,41,0Д
CD 95+Лф, % | 15,01,1 | 9,01,0* | 10,70,9* | 18,13,0 | 12,31,5
сНСТ Нф, % | 31,44,6 | 59,82,5* | 69,02,3*Д | 62,53,4* | 62,22,9*
сНСТ Мц, % | 14,42,3 | 17,61,4 | 18,11,6 | 23,72,0*Д | 20,72,0*
CD 16+ , % | 13,10,6 | 10,40,6* | 11,71,0 | 11,21,2 | 17,01,6*Д
ФНП-, пг/мл | 40,56,3 | 121,512,5* | 76,610,1*Д | 74,110,4*Д | 63,09,7Д
С3, г/л | 0,840,10 | 1,500,08* | 1,410,06* | 1,230,04*Д | 1,210,05*Д
IgG,г/л | 9,70,5 | 8,40,12* | 8,80,2 | 8,50,3* | 9,50,5Д
IgA, г/л | 2,40,2 | 1,90,1* | 1,80,1* | 1,90,1* | 2,30,1Д
IgM, г/л | 1,310,06 | 0,870,04* | 0,890,04* | 0,920,06 | 1,00,17
Флогензим
ЦІК,од опт. щ. |
59,85,0 |
122,713,9* |
115,312,8* |
74,612,5Д |
61,08,3
CD 95+Нф, % | 23,5 3,4 | 35,61,7* | 27,33,2Д | 26,63,0Д | 28,33,9
CD 95+Лф, % | 15,01,1 | 10,32,2* | 15,62,3 | 15,32,0 | 22,73,2*Д
сНСТ Нф, % | 31,44,6 | 62,93,0* | 70,32,9* | 67,55,4* | 55,33,2*
сНСТ Мц, % | 14,42,3 | 15,72,1 | 18,72,0 | 25,53,6*Д | 15,82,8
CD 16+ , % | 13,10,6 | 11,80,9 | 10,70,7* | 15,42,5 | 10,11,2*
ФНП-, пг/мл | 40,56,3 | 59,420,2 | 82,416,1* | 126,312,6*Д | 84,015,0*
С3, г/л | 0,840,10 | 1,400,06* | 1,210,07*Д | 1,220,15* | 1,230,10*
IgG,г/л | 9,70,5 | 8,80,2 | 10,50,7Д | 11,10,9Д | 8,40,6
IgA, г/л | 2,40,2 | 1,80,1* | 2,00,1 | 2,10,2 | 3,50,4*Д
IgM, г/л | 1,310,06 | 0,930,04* | 0,880,06* | 1,070,1 | 1,160,1
Базисна трапія
ЦІК,од опт. щ. |
59,85,0 |
103,317,0* |
101,714,7* |
96,114,9* |
77,025,1
CD 95+Лф, % | 23,5 3,4 | 10,60,4* | 12,71,5 | 20,13,9* | 15,45,1
CD 95+Нф, % | 15,01,1 | 31,61,3* | 35,43,5* | 36,03,5* | 332,4*
сНСТ Нф, % | 31,44,6 | 77,12,6* | 77,84,0* | 76,05,7* | 65,36,7*
сНСТ Мц, % | 14,42,3 | 24,01,9* | 15,00,9Д | 22,83,4 | 20,36,4
CD 16+ , % | 13,10,6 | 11,10,7* | 8,11,1*Д | 7,31,3*Д | 9,70,8*
ФНП-, пг/мл | 40,56,3 | 94,113,4* | 109,722,6* | 70,012,3* | 80,016,0*
С3, г/л | 0,840,10 | 1,300,07* | 1,500,14* | 1,180,08* | 1,050,23*
IgG,г/л | 9,70,5 | 10,20,3 | 10,90,4* | 8,31,1 | 8,21,2
IgA, г/л | 2,40,2 | 2,00,2 | 2,40,2 | 2,90,5 | 3,70,8
IgM, г/л | 1,310,06 | 0,910,06* | 0,940,05* | 1,120,25 | 1,270,57
Примітки:
1.Д- ?ірогідна відмінність в порівнянні з даними до лікування (р< 0,05),
2.*- вірогідна відмінність в порівнянні з донорами (р < 0,05).
Під дією Флогензима у хворих 2-ої групи також відбувалося зниження рівня ЦІК, С3 - компоненту комплементу. У хворих цієї групи спостерігалося підвищення вихідно нормального рівня ФНП- к 6 місяцю лікування (на 40 %), що узгоджується з даними літератури про підвищення нормального рівня цитокінів під впливом ензимів (В.І. Мазуров, 1996). У хворих, які отримували базисну терапію, спостерігалось вірогідне зниження тільки рівня ЦІК відносно його вихідного значення.
У всіх хворих на етапі відновлювального лікування під впливом СЕТ(1-а та 2- а групи) була відзначена позитивна тенденція до нормалізації функціональної активності фагоцитів: підвищення поглинальної здібності Мц та Нф на фоні збереження вихідно підвищеного внутрішньоклітинного кисневозалежного метаболізму (сНСТ) Нф. У хворих 3-ої групи нормалізації порушених вихідних показників не відбувалось, а поглинальна здатність Нф ще більш знижувалась.
При вивченні впливу СЕТ на імунологічний фенотип підвищення зниженої кількості Лф з CD16+ та CD 95+-рецепторами та зниження високого рівня CD 95+ Нф до контрольних значень відбувалось після 3 місяця лікування. У хворих 3-ої групи спостерігалось тільки нормалізація числа CD95+ Лф після 6 місяців лікування, а рівень CD16+ - тільки к 6-ому місяцю.
Таким чином СЕТ, посилює експресію антигенів CD16+ та регулює початкові процеси апоптозу через CD 95+ опосередковані сигнали.
Підключення Вобензиму та Флогензиму до базисної терапії хворих, що перенесли ІМ, сприяло підвищенню знижених відносно групи контролю рівней Ig G, A, M вже через 1- 3 місяці з початку лікування.
Таким чином, дія СЕТ проявляється в зниженні запальних факторів таких, як ФНП- та С3 - компонент комплементу, які відповідають за імунозапальні реакції в організмі, збільшенні кількості натуральних кілерів, поглинальної здібності Нф та Мц, підвищенні їх бактеріцидно-метаболічної активності. Така ситуація характерна для стабілізації стану після перенесеного ІМ, бо саме активовані фагоцити приймають активну участь в регуляції запально-репаративних процесів ушкодженої тканини шляхом секреції продуктів, які стимулюють процеси запалення (І.І. Долгушін, 1998). Зменшення рівня ФНП- під впливом СЕТ, очевидно, можна пояснити тим, що гідролази, які продукуються різними клітинами, мають здібність інактивувати цитокіни, або блокувати їх продукцію. Поряд з цим, вони можуть подавляти експресію цитокінових рецепторів, здійснюючи їх “sheding” (відщеплення рецепторів від клітинної мембрани), тим самим досягається регуляція імунозапального процесу (К.Рансберг,1994).
Вірогідне зниження КДО на 9,6% вже після 1-ого місяця лікування спостерігалось переважно в групі хворих з одним ІМ ( з 189,26,19 мл до 171,15,03 мл). У хворих с повторним ІМ вірогідне зниження КДО на 9,3 % відбувалося лише після 3-ого місяця лікування відносно вихідного показника (з 194,57,9 мл). Ступінь імунозапальної реакції вже на 1-ому місяці лікування змінювалась більш значніше у хворих з одним ІМ (ЦІК з 114,17,9 до 81,26,1ед.опт.пл; ФНП- з 117,211,5 до 69,94,1 пкг/мл; С3 з 1,440,02 до 1,290,04 г/л; CD16 з 10,10,6 до 13,60,2%;CD95 Нф з 36,83,2 до 29,92,1%, р0,05). У хворих з повторним ІМ вірогідні зміни вищеназваних імунологічних показників відбувались після 3-ого місяця лікування.
У хворих з одним ІМ, які приймали тільки базисне лікування зниження КДО після першого місяця лікування відбувалося на 3,4 % (з 185,37,1 мл до 179,910,7 мл). Ступінь імунозапальної реакції змінювалась слідуючим чином: ЦІК з 107,15,2 до 93,47,1ед.опт.пл; ФНП- з 102,28,1 до 88,69,3 пкг/мл; С3 з 1,420,02 до 1,390,03 г/л; CD16 з 10,40,3 до 10,10,3%; CD95 Нф з 32,32,1 до 31,83,02%, р0,05. У хворих з повторним ІМ, які приймали базисне лікування, вірогідне зниження КДО на 7,5 % відбувалося лише після 3-ого місяця лікування відносно вихідного показника (з 191,07,2 мл). У хворих з повторним ІМ, які приймали тільки базисне лікування вірогідні зміни вищеназваних імунологічних показників відбувались після 6-ого місяця.
В останній час, для оцінки імунної системи використовується новий методологічний підхід, заснований на патогенетичному принципу, значення якого полягає у вивченні типу активації ІКК: позитивний процес проліферація, диференціровка їх у зріли клітини, які забезпечують ефекторні функції імунної системи (А.Н. Чередєєв,1990 ) та негативний процес апоптоз, який веде до загибелі активованих ІКК (Тhompson O., 1997). Тому, найчастіше для контролю гомеостазу та ефекторних функцій в імунній системі використовується індукція ІКК через CD95/FAS рецептор (J.Abastado, 1996), яка є первинною фазою ініціації апоптозу.
Був виявлений взаємозв'язок між факторами запального процесу та ступенем апоптозу лімфоцитів у хворих, що перенесли ІМ. У загальній групі хворих на етапі відновлювального лікування після ІМ спостерігалось зниження кількості CD95 Лф до 10,70,9% (р<0,05); тільки 25,8% пацієнтів мали нормальний рівень CD95 Лф.
В зв'язку з цим всі хворі були поділені на дві групи: хворі зі зниженим рівнем CD95 Лф та з нормальним їх рівнем (табл. 5). При порівнянні факторів, які характеризують імунозапальні реакції, були встановлені деякі відмінності між групами.
Таблиця 5
Показники імунозапального процесу у хворих з ІМ на етапі
відновлювального лікування в залежності від рівня CD 95 + лімфоцитів (Мm).
Показники | Нормальний рівень
CD 95 + Лф | Знижений рівень
CD 95 + Лф | Здорові донори
CD95+-Лф,% | 8,90,4* Д | 15,30,9 | 15,01,1
CD95+-Нф,% | 36,92,0* | 27,82,5 | 23,53,4
НСТ Нф, % | 65,72,3* Д | 57,43,2* | 31,44,6
НСТ Мц, % | 19,21,4 | 17,52,6 | 14,42,3
ПФ Нф, % | 37,13,1 | 43,25,5 | 45,53,3
ПФ Мц, % | 22,41,8 | 20,63,1 | 21,82,6
РБТЛ, % | 43,02,0* Д | 50,22,9 | 51,61,5
CD 16, % | 10,20,5* | 11,20,8* | 13,10,6
ФНП, пкг/мл | 111,87,7* Д | 52,25,0 | 40,56,3
С3, г/л | 1,670,05* Д | 1,300,14* | 0,840,10
С4, г/л | 0,260,01 | 0,360,01* | 0,280,02
ЦІК | 112,35,7* Д | 78,73,4* | 59,85,0
Примітки:
1.Д- ?ірогідна відмінність в порівнянні між групами хворих (р< 0,05),
2.*- вірогідна відмінність в порівнянні з донорами (р < 0,05).
У хворих зі зниженою кількістю CD95+ Лф спостерігалась активна імунозапальна реакція, яка супроводжувалась підвищенням рівня ЦІК, ХІК, ФНП-б, С3 - компонента комплементу, с НСТ Нф, числа CD95+ Нф на фоні зниження кількості натуральних кілерів та проліферативної спроможності Лф відносно групи донорів та групи хворих з нормальним рівнем Лф з CD95+ рецепторами.
В результаті проведеного лікування з включенням системної ензімотерапії у хворих зі зниженим рівнем CD95 Лф спостерігалась низька ступінь імунозапальної реакції, яка проявлялась в нормалізації вихідно знижених значень CD95+ Лф, натуральних кілерів (CD16+) та підвищених показників ФНП-, С3 - компонента комплементу (табл.6).
Таблиця 6.
Ступінь активності імунозапальної реакції в динаміці лікування хворих з ІМ зі зниженим та нормальним
рівнем CD 95+-рецепторами (Мm).
Показники | Здорові
донори |
Нормальний рівень CD 95 + Лф
до лік. 1 міс. 3 міс. 6 міс. | Знижений рівень CD 95 + Лф
до лік. 1 міс. 3 міс. 6 міс.
СЕТ
CD 95+Лф, % |
15,01,1 |
16,11,7 |
17,41,8 |
17,82,0 |
19,31,0* |
7,50,4* |
10,20,8*Д |
16,10,1Д |
15,60,2Д
CD 95+Нф, % | 23,53,4 | 24,82,3 | 27,84,8 | 30,81,5Д | 32,40,8*Д | 34,73,0* | 32,42,9* | 26,61,5Д | 26,32,0Д
сНСТ Нф, % | 31,44,6 | 63,42,7* | 68,710,5* | 68,38,5* | 51,512,0 | 67,23,1* | 76,52,5*Д | 62,93,4* | 77,32,1*Д
сНСТ Мц, % | 14,42,3 | 19,14,8 | 20,81,8* | 27,05,1* | 13,43,0 | 16,61,2 | 17,81,5 | 22,82,0 | 18,71,8
РБТЛ , % | 51,61,5 | 53,04,3 | 52,38,3 | 60,23,3 | 50,02,2 | 51,62,9 | 46,03,0 | 47,83,1 | 47,62,1
CD 16+ , % |
