Роман Сергій Володимирович

УДК 547.834.2

Функціонально заміщені
7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридини:
синтез багатокомпонентною конденсацією,
властивості та будова

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському державному педагогічному університеті імені Тараса
Шев--чен--ка Міністерства освіти і науки України.

Науковий керівник – доктор хімічних наук, доцент

Дяченко Володимир Данилович,

Луганський державний педагогічний університет

імені Тараса Шевченка, завідувач кафедри хімії

Офіційні опоненти: – доктор хімічних наук, доцент

Десенко Сергій Михайлович,

НТК “Інститут монокристалів” НАН України,

завідувач відділу фотоактивних гетероциклічних сполук,

м. Харків–

кандидат хімічних наук, с.н.с.

Ліпсон Вікторія Вікторівна,

Інститут проблем ендокринної патології АМН України,

завідувач лабораторії синтезу антидіабетичних сполук, м. Харків

Провідна установа – Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України,

відділ хімії азолів, м. Донецьк

Захист відбудеться “_20_” __квітня__ 2001 р. о _15_ годині в ауд. 7-80 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 при Харківському національному університеті ім. В.Н. Ка-разіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розісланий “_14_” __березня__ 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Логінова Л.П.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. В ряду найважливіших біологічно активних сполук, що використову-ються для одержання лікарських засобів широкої фармакологічної дії, одне з провідних місць займають нафтиридини та їх похідні. Зокрема, серед них знайдено препарати для лікування атеро-склерозу і діабету, сполуки з кардіотонічною, протитуберкульозною, протипухлинною та ВІЛ-активністю. В їх числі і заміщені 1,6-нафти-ридини.

Враховуючи високу практичну значущість 1,6-нафтиридинів та відносно невеликий набір методів їх синтезу, заснований на відомих способах одержання хінолінів, а також той факт, що се-леновміщуючі нафтиридини – нові, практично не вивчені сполуки, їх синтез і дослідження власти-востей уявляються актуальним завданням. Зокрема, перспективні однореакторні методи їх одер-жання, що базуються на багатокомпонентній конденсації, і, тому, потенційно придатні для пошуку біологічно активних речовин комбінаторною хімією.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. З 1976 року тематика НДР кафедри хімії Луганського державного педагогічного університету тісно пов’язана з вивченням азото- та халькогеновміщуючих гетероциклічних систем. Подана дисертаційна робота є складовою частиною планових фундаментальних досліджень “Розробка методів синтезу, дослідження хімічних властивостей та біологічної активності заміщених піридин- і хінолінхалькогенонів та конденсованих 4Н-піранів як сполук з широкою фармакологічною дією” (номер державної реєстрації 01980002637 від 20.04.98 р.) та координаційного плану “Нові біологічно активні речовини та екологічно безпечні технології для медицини, сільського господарства і захисту матеріалів від біопошкоджень” (у відповідності до наказу Міносвіти України № 37 від 13.02.97 р.). Роль автора полягала в розробці методів синтезу та вивченні хімічних властивостей заміщених 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-наф-тиридинів – нових перспективних біосубстратів.

Мета дослідження. Встановити закономірності в реакціях ,-ненасичених кетонів та їх структурних аналогів з двократною молярною кількістю ціаноселено-ацетаміду і алкілгалогенідами, що каталізуються N-метилморфоліном, та на їх основі розробити зручні, препаративні, регіо-скеровані методи синтезу заміщених 7_алкіл-селено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів, їх похідних і но-вих гетероциклічних систем. Для досягнення мети передбачалось вирішити наступні конкретні завдання:

- виявити вінілоги карбонільних сполук, здатні в однотипних умовах вступати в зазначену однореакторну поліконденсацію з утворенням 7_алкілселено-1,4-ди-гідро-1,6-нафтиридинів;

- установити протікаючі при цьому побічні і конкуруючі процеси для визначення факторів, які сприяють побудові саме 1,6-нафтиридинової системи;

- дослідити можливість проведення окиснювальних перетворень функціональ-них груп одер-жаних нафтиридинів, вміщуючих лабільні фурановий та дигідропіридиновий фрагменти;

- розробити методи синтезу нових селеновміщуючих гетероциклічних систем, анельованих 1,6-нафтиридиновим ядром;

- довести структуру і механізм утворення синтезованих сполук, запропонувати інші неза-лежні підходи до їх одержання.

Об’єкт дослідження – селеновміщуючі 1,6-нафтиридини та гетероциклічні системи на їх основі.

Предмет дослідження – багатокомпонентна конденсація як метод синтезу заміщених 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів з реагентів ациклічної будови і синтетичні можливості одержаних сполук.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої в дисертаційній роботі мети були вико-ристані:

- методи емпіричного дослідження (експеримент з метою отримання нових сполук та ви-вчення їх синтетичного потенціалу, спостереження за перетвореннями речовин в ході реакцій, вимірювання фізико-хімічних і спектральних характеристик сполук, порівняння реакційної здатності і констант речовин, аналіз і синтез для доведення механізму реакції та розробки зустрічних методів синтезу);

- методи теоретичного дослідження (ідеалізація з метою конструювання важкодоступних гетероциклів раніше невідомими методами, припущення, індукція та дедукція для пояснення і пе-редбачення реакційної здатності сполук, системний підхід для встановлення закономірностей пе-ребігу реакцій).

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше встановлено
особ-ли-вос-ті і напрями багатокомпонентної конденсації ,-ненасичених кетонів та їх структурних аналогів з двократною молярною кількістю ціаноселеноацетаміду та алкілгалогенідами в присут-ності двократного молярного надлишку N_метил-морфоліну. Це дозволило розробити оригінальні методи синтезу раніше невідомих заміщених 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів, котрі використані в якості синтонів для синтезу нових гетероциклічних систем і похідних з потенційною біологічною активністю. Їх будова підтверджена комплексом фізико-хімічних методів дослідження, а саме: ІЧ-, ПМР- і мас-спектроскопією, елементним та рентгеноструктурним аналізами.

Установлено, що 2-фурфуриліденацетооцтовий ефір і 3-(2-фурфурилі-ден)ацетилацетон вступають в зазначену вище поліконденсацію з утворенням 7-алкілселено-5-аміно-3-ацетилетоксикарбоніл)-2-метил-4-(2-фурил)-8-ціано-1,4-ди-гідро-1,6-нафтиридинів.

Розроблено зустрічні методи синтезу 5-аміно-3-ацетил-7-бензилселено-2-метил-4-(2-фурил)-8-ціано-1,4-дигідро-1,6-нафтиридину, які полягають у багатоком-понентній конденсації ціаносе-леноацетаміду з ацетилацетоном, бензилхлоридом та вінілогами карбонільних сполук – 2-фурфу-риліденціанооцтовим ефіром і 2-фурфуриліденціаноселеноацетамідом й каталізовані N-метилмор-фоліном.

Унікальність запропонованих методів синтезу заміщених 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів полягає в побудові нафтиридинового ядра в одну технологічну операцію з простих та доступних ациклічних субстратів і реагентів в однотипних м’яких умовах.

Із застосуванням методу кислотного дегідрування і нітриту натрію розроблено способи окиснення заміщених 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів, які доз-воляють регулювати глибину та напрямок їх окиснення.

На основі похідних 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів одержані нові гетероцик-лічні системи – заміщені трийодид 2,3,6,9-тетрагідроселеназоло[3,2-g],6]нафтиридинію і 6,9-дигідроселенофено[2,3-h][1,6]нафтиридин.

Практичне значення одержаних результатів:

- розроблено зручні препаративні методи синтезу раніше невідомих 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів та на їх основі важкодоступних похідних і нових гетероциклічних систем;

- виявлено придатність цих методів для отримання похідних 2-алкілселено-1,4-дигідропіридинів та 2-алкілселенопіридинів;

- показано можливість удосконалення існуючих методик алкілування ефірів заміщених 1,4-дигідронафтиридин-3-карбонових кислот;

- уперше для селективного окиснення частково гідрованих нафтиридинів запропоновані метод кислотного дегідрування і нітрит натрію;

- одержані сполуки проходять випробування на протитуберкульозну активність у відділі анти-СНІДових лікарських препаратів Національного інституту ін-фекційних і алергічних захво-рювань Національного інституту охорони здоров’я США [Division of AIDS NIAID, NIH USA], скринінговий підрядник – Південний дослідний інститут [Southern Research Institute], Colorado State University, Birmingham, Alabama (угода про випробування від 07.08.98 р.).

Особистий внесок здобувача полягає у вивченні та систематизації літературних даних, участі в постановці завдань дослідження, розробці програми і схеми дос-лідів, проведенні синте-тичних експериментів по одержанню вихідних та цільових сполук, вимірюванні й інтерпретації їх фізико-хімічних і спектральних характеристик, у обговоренні отриманих результатів, формулюванні наукових висновків, підготовці і написанні літературного огляду, тез доповідей, статей, дисертації та автореферату.

Рентгеноструктурне дослідження проводилось спільно з д.х.н. Русановим Е.Б. (ІОХ НАН України, м. Київ). Автор дякує д.х.н. Дяченку В.Д., а також проф. Літвінову В.П. (ІОХ РАН, м. Моск-ва) за допомогу, подану у постановці завдань дослід-ження та обговоренні отриманих ре-зультатів.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційного дослідження доповідались і обговорювались на засіданнях кафедри хімії та щорічних наукових конференціях Луганського державного педагогічного університету (1997-2000 рр.), XVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998 р.), міжнародній науковій конференції “Органический синтез и комби-наторная химия” (Моск-ва, 1999 р.), міжнародній школі молодих вчених “Органическая химия в XX веке” (Москва, 2000 р.), міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-2000)” (Харків, 2000 р.).

Публікації. Результати дисертації опубліковано в 9 наукових роботах, серед яких 1 літера-турний огляд і 4 статті у наукових фахових журналах, тези 4 доповідей на міжнародних та всеук-раїнській конференціях.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, літературного огляду, об-говорення результатів дослідження, експериментальної частини, вис-новків, списку використаних джерел (269 найменувань) та двох додатків на 10 сторінках, вміщуючих 4 таблиці та 3 малюнки. Обсяг дисертації 164 сторінки.

Основний зміст роботи

1. Синтез заміщених 7-алкілселено-4-(2-фурил)-1,4-дигідро-1,6-нафтири-динів.

Нами вперше встановлено, що 2-фурфуриліденацетооцтовий ефір (1а) і 3-(2-фурфури-ліден)ацетилацетон (1б) вступають у багатокомпонентну взаємодію з алкілгалогенідами (2а-ф) та двократними молярними кількостями ціаноселеноацетаміду (3а) й N-метилморфоліну (метод А) у середовищі абсолютного етанолу при 20С в атмосфері аргону з утворенням раніше невідомих за-міщених 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів (4а-ф).

Наведена нижче послідовність стадій поданої каскадної гетероциклізації ло-гічно витікає із структур продуктів реакції та підтверджена зустрічними однореакторними синтезами деяких із одержаних нафтиридинів. Такими є синтези 1,6-нафтиридинів (4к,т) з використанням замість двократного молярного надлишку ціаноселеноацетаміду (3а) еквімолярних кількостей ціанотіоацет-аміду (3б) та селеноаміду (3а) (метод Б). Цікаво, що у відсутності тіоаміду (3б) в цій реакції виді-лено заміщені 2-алкілселено-1,4-дигідропіридини (5к,т), невідомі раніше.

Іншим переконливим підтвердженням механізму реакції є утворення нафтиридину (4а) із 1,4-дигідропіридина (5а) при його взаємодії з еквімолярними кількостями ціаноселеноацетаміду (3а), N-метилморфоліну та метилйодиду (метод В).

1, 6-10: а R1 = COOEt, б R1 = COMe. 3: а X = Se, б X = S.

5-7: X = S, Se. B = N-метилморфолін.

2,4,5а-л,х,ц: R1 = COOEt; а R2 = H, Hlg = I; б Me, I; в Et, Br; г Pr, I; д C5H11, Br; е2Br, Br;

ж (CH2)3Br, Br; з C(Me)=CH2, Cl; и CCH, Br; к Ph, Cl; л , Cl (R2 =

COOCH2Ph)*; х CONH2, Cl; ц 4_BrC6H4NHCO, Cl.

2,4,5м-ф: R1 = COMe; м R2 = H, Hlg = I; н i-Pr, Br; о Bu, I; п C8H17, Br; р (CH2)2Br, Br; с CH=CH2, Br; т Ph, Cl; у COOEt, Cl (R2 = COOMe)*; ф CONH2, Cl.

*Примітка. Показано радикали алкілгалогенідів до процесу їх переетери-фікації.

Побудова нафтиридинів (4а-ф) починається із утворення у ході циклізації
адук-ту Михаеля (6) солі (7), яка підлягає регіоселективному алкілуванню галогенідами (2а-ц) в 1,4-дигідропіридини (5а-ц). У випадку використання галогеноамідів (2х,ц) утворені менш розчинні 2-алкілселено-1,4-дигідропіридини (5х,ц) виводяться із сфери реакції. Незважаючи на те, що сполука (5х) вже відома, методом багатоком-понентної конденсації дигідропіридини (5х,ц) одержані вперше. Інші дигідропіридини (5а-ф) далі реагують з другим еквівалентом селеноаміду (3а) за типом нуклеофільного вінільного заміщення. В ряду 1,4-дигідропіридинів реакції такого типу відомі й найбільш легко перебігають із 2-алкілселенопохідними. Утворений при цьому адукт (8) циклізується в імінонафтиридин (9), який перебуває у таутомірній рівновазі з аміном (10). Останній стабілі-зується алкілуванням непрореагованою частиною галогенідів (2а-ф) у селеніди (4а-ф). Розщеплення в їх спектрах ПМР сигналів протонів метиленової групи замісника SeCH2R2 на ізотопах селену є доказом регіоселективності алкілування за атомом селену в процесі побудови нафтиридинів (4). Слід зазначити, що у відсутності алкілуючих агентів розглянута поліконденсація припиняється на стадії утворення селенолату (7).

Заслуговує на увагу факт переетерифікації бензилового (2л) і метилового ефірів моно-хлороцтової кислоти (2у) в ході утворення нафтиридинів (4л,у), доведений синтезом нафтиридина (4л) з використанням етилового ефіру монохлороцтової кислоти.

,-Ненасичені кетони (11а-д), вміщуючі ароматичний замісник R1, вступають у зазначену вище багатокомпонентну конденсацію із утворенням в усіх випадках 4,6-диаміно-3-ціанопіридин-2(1Н)-селенону (12), а не очікуваних алкілселено-1,6-нафтиридинів типу (13). Очевидно, значний електронодонорний характер замісників R1 дезактивує олефіновий зв’язок у кетонах (11), що робить реакцію Михаеля оборотною на стадії адукту (14), і кетони (11) фактично не приймають участі в реакції. Ціаноселеноацетамід (3а) при цьому внаслідок самоконденсації за Торпом утворює піридинселенон (12), причому димеризується він саме таким шляхом дос-татньо легко. Окрім того, у випадку кетонів (11в,д) синтез ускладнюється їх обмеженою розчинністю в абсолютному етанолі при 20С.

Неприйнятним є і метод поліконденсації з використанням замість кетону (11а) еквімолярних кількостей бензальдегіду та ацетооцтового ефіру внаслідок швидкого утворення N-метилморфолінію 6-аміно-4-феніл-3,5-диціано-1,4-дигідропіридин-2-селенолата.

2. Конкуруючі трансформації адуктів реакції Михаеля в 1,6-нафтиридини, піридини та 4Н-піран.

Уведення до багатокомпонентної конденсації із ціаноселеноацетамідом та алкілгалогенідами в якості вінілогів карбонільних сполук бензиліден- (15а) і 2-фурфуриліденціанооцтового ефірів (15б) несподівано приводить до зміни її напрямку. При цьому виділені нові піридини (16а,б). Раніше при використанні еквімолярних кількостей ціаноселеноацетаміду й N-метилморфоліну у відсутності алкілуючого агента таким шляхом одержані заміщені 1,6-дигідропіридин-2-селенолати (17). Тому логічно припустити, що первісно утворені адукти Михаеля (18) не циклізуються, а внаслідок обміну метиленовими компонентами дають in situ нові олефіни (19). Такий обмін вже при 20С можливо пояснити електронодонорними властивостями фенільного та фурильного замісників вінілогів (15), що в деякій мірі сприяє дезактивації їх олефінового зв’язку та, як наслідок, утворенню нового С=С зв’язку – олефінів (19) із елімінуванням менш нуклеофільного і, відповідно, більш стабільного аніона ціанооцтового ефіру. В умовах реакції олефіни (19) приєднують другий еквівалент селеноаміду (3а) і утворюють адукти (20), які циклоконденсуються з одночасним дегідруванням в солі (21), котрі й підлягають алкілуванню бензилхлоридом.

При використанні в поліконденсації 2-фурфуриліденціанооцтового ефіру (15б) з селено-амідом (3а) і бензилхлоридом в якості другої СН-компоненти ацетилацетону виділена суміш 1,6-нафтиридину (4т) та піридину (16б), розділена перекристалізацією із етанолу (метод Г). Це вказує на перебіг на стадії олефіну (19б) двох конкуруючих реак-цій Михаеля з утворенням відповідних адуктів (6б) та (20б). При цьому адукт (6б) трансформується в нафтиридин (4т), а адукт (20б) – в піридин (16б) за вже зазначеними вище напрямами. Більша нуклеофільність ацетилацетону пояснює перевагу 1,6-нафтиридину (4т) в суміші продуктів.

Синтез нафтиридину (4т) незалежним методом Д з 2-фурфуриліденціано-селеноацетаміду (19б) із застосуванням ацетилацетону, селеноаміду (3а) та бензил-хлориду доводить у випадку вінілогів (15) перебіг реакції Михаеля за типом обміну метиленовими компонентами.

Ацетооцтовий ефір в якості другої метиленактивної компоненти в умовах методів Г і Д виявився слабкою СН-кислотою і, тому, не вступив у побудову 1,6-нафтиридину (4к). При цьому не спостерігалось й утворення піридину (16б), бо пануючим виявився процес самодимеризації ціано-селеноацетаміду (3а) в піридинселенон (12).

На слабку нуклеофільність ацетооцтового ефіру вказує й перебігаюче в єдиному випадку раніше невідоме оборотне приєднання селеноаміду (3а) до 2-фурфу-ри-ліденацетооцтового ефіру (1а) у ході поліконденсації за участю -хлорацетоні-т-рилу. При цьому замість очікуваного алкілселено-1,6-нафтиридина (22) одержано піридин (23), який відрізняється від піридину (16б) алкілселе-ногрупою. У зв’язку з цим логічно припустити, що механізм утворення піридину (23) подібний такому для сполуки (16б). Різниця полягає лише у тому, що для одержання піридину (23) в
якості алкілуючого агента використано -хлорацетонітрил.

На користь поданого механізму, який включає обмін метиленовими компо-нентами, вказує й факт збігу спектральних характеристик та температур плавлення одержаної цим методом сполуки (23) з вже раніше відомими. Так, літературні дані повідомляють про одержання піридину (23) шляхом алкілування -хлорацетоніт-рилом солі (21б), яка, в свою чергу, може бути синтезована взаємодією олефіну (19б) з селеноамідом (3а) у присутності N-метилморфоліну.

Стосовно 2-фурфуриліденмалононітрилу (24) додаткове уведення до реакції з двократним надлишком селеноаміду (3а) та бензилхлоридом еквімолярної кількості ацетооцтового ефіру ви-значає єдиний напрямок реакції Михаеля – утворення 4Н-пірану (25), тоді як в його відсутності отримано очікуваний піридин (16б). Бензальмалононітрил та бензиліденціанооцтовий ефір, оче-видно, з тієї ж причини, що і кетони (11), не вступають у жодну із вищевказаних реакцій, а ціано-селеноацетамід (3а) при цьому зазнає димеризації в піридинселенон (12).

3. Синтез заміщених 4-феніл-1,6-нафтиридинів, вміщуючих залишок
циклічного аміну.

Єдиним відомим методом уведення залишків циклічних амінів до молекул
наф-ти-ридинів є заміщення атомів галогену (хлор, бром) в реакціях з циклічними амінами. Нами вперше виявлено, що багатокомпонентна конденсація бензальдегіду з малононітрилом (26) та його димером (27) у присутності двократного молярного надлишку піперидину (28а) або морфоліну (28б) приводить до утворення важкодос-тупних 1,6-нафтиридинів (29а,б), вміщуючих залишок циклічного аміну.

Наявні у літературі дані вказують на імовірність дихотомічного шляху в механізмі побудови нафтиридинів (29а,б). Первісно утворені з однаковою імовірністю за Кневенагелем олефіни (30) й (31) дають у ре-зультаті приєднання відповідної СН-компоненти (26) або (27) адукт Михаеля (32), який гетеро-циклізується в частково гідровані піридини (33) чи (34). Останні в умовах реакції (кип’ятіння в ета-нолі 6 годин) дегідруються з утворенням in situ 1,5-динітрилу (35), який таутомері-зується в піридин (36). Регіоселективна циклоконденсація піридину (36) у ході реакцій аміно-нітрильного й іміно-нітрильно-го приєднання і приводить до одержання заміщених 1,6-нафтиридинів (29а,б).

Уведення до розглядаємої каскадної гетероциклізації фурфуролу чи його по-хідного (24) з метою синтезу фурилвміщуючих аналогів нафтиридинів (29) не привело до бажаного результату через значне осмолювання реакційної суміші. Окрім того, увести до молекул нафтиридинів (4) за-лишки амінів (28) шляхом нуклеофільного заміщення 7-алкілселеногрупи також не виявилось можливим.

4. Хімічні властивості заміщених 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафти-ридинів.

4.1. Реакції за атомом азоту 1,4-дигідропіридинового ядра.

Наведені у літературі методики N-алкілування ефірів заміщених 4-оксо-1,4-дигідро-нафти-ридин-3-карбонових кислот передбачають використання значних надлишків алкілуючого реагенту й основи (NaH або K2CO3), проведення реакції при нагріванні в ДМФА, часто протягом тривалого часу. Нами проведено алкілування етилового ефіру заміщеної 1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-3-карбо-нової кислоти (4к) метилйодидом у м’яких умовах – в ДМФА у присутності водного розчину КОН при кімнатній температурі з використанням еквімолярних кількостей зазначених реагентів. Рентгеноструктурним дослідженням однозначно доведено, що алкілування перебігає регіо-селективно за атомом азоту 1,4-дигідропіридинового ядра з утворенням N-метилпохідного (37).

Ацетилювання нафтиридину (4к) кип’ятінням в оцтовому ангідриді перебігає як за екзоцик-лічною аміногрупою, так і за атомом азоту дигідропіридинового ядра, про що свідчить одержане діацетилпохідне (38).

4.2. Окиснення та діазотування.

Виявлено, що нафтиридин (4к) у середовищі льодяної АсОН при обробці розчином 1,5-кратної молярної кількості NaNO2 в концентрованій H2SO4 при 18-22С (метод А) зазнає кислот-ного дегідрування з відщепленням фурильного залишку й утворенням 4-незаміщеного нафтиридину (39). Рівноефективний перебіг кислотної ароматизації спостерігався й при кип’ятінні нафтиридину (4к) в льодяній АсОН (метод Б).

У той же час система HNO2-H2SO4-AcOH (метод А) на дегідрований нафтиридин (39) справ-ляє нітрозуючу за аміногрупою дію, що приводить до утворення відповідного оксипохідного (40). Спроба одержати оксинафтиридин (40) із сполуки (4к), обминаючи стадію виділення нафтиридину (39), в умовах методу А при використанні трикратного молярного надлишку NaNO2 не привела до бажаного результату внаслідок перебігу в цьому випадку більш глибокої окиснювальної деструкції.

Кип’ятіння нафтиридину (4к) в льодяній АсОН у присутності NaNO2 в залежності від кількості додаваємого нітриту й тривалості реакції приводить до різних продуктів. Короткочасне кип’ятіння (5 хвилин) й 1,5-кратна молярна кількість NaNO2 обумовлюють перебіг лише процесу діазотування й утворення оксисполуки (41). При збільшенні кількості нітриту з півторакратного до трикратного молярного надлишку, а тривалості кип’ятіння нафтиридину (4к) в АсОН з 5 до 30 хвилин спостерігалось його більш глибоке окиснення, яке зачіпало й дигідропіридиновий фраг-мент. Внаслідок виділено оксинафтиридин (42). При цьому, очевидно, окиснення зазнавало дигідро-піридинове ядро не самого нафтиридину (4к), а первісно утвореного з нього оксипохідного (41). В цьому випадку кислотне дегідру-вання малоймовірно, оскільки в зазначених варіаціях відщеплення фурильного замісника не відбувалось. Більш логічно припустити, що окиснення сполуки (41) перебігає шляхом нітрозування ендоциклічної іміногрупи дигідропіридинового ядра з подальшим депротонуванням утвореного проміжного катіону (43) в цільовий продукт (42).

Разом з тим, не виключається і утворення в суміші NaNO2-AcOH оксидів азоту, також здатних окиснювати дигідропіридинові структури.

Цікаво, що у всіх розглянутих випадках нафтиридин (4т) не підлягає окиснювальним перетворенням. Таку стійкість до окиснення можливо пояснити наявністю у положенні 3 біциклу сильного електроноакцепторного замісника – ацетильної групи, яка знижує, у першу чергу, реак-ційну здатність дигідропіридинового фраг-менту за рахунок підвищеного супряження, що переносить електронну густину в бік замісника.

4.3. Синтез нових гетероциклічних систем.

Віцинально розташовані функціональні групи 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів здатні до утворення гетероциклів, анельованих нафтиридиновим ядром. Так, заміщений алілселе-нонафтиридин (44) при нагріванні його хлороформного розчину з йодом підлягає йодциклізації у трийодид 2,3,6,9-тетрагідроселеназоло[3,2-g][1,6]нафтиридинію (45). Дану реакцію можна віднести до типу внутрішньомолекулярної електрофільної гетероциклізації, що перебігає синхронно, регіо- та стереоселективно.

Заміщений нафтиридин (4л) під дією 1,5-кратної молярної кількості КОН циклізується за Торпом-Циглєром у 6,9-дигідроселенофено[2,3-h][1,6]нафтиридин (46). При цьому легкість та нап-рямок циклізації визначаються відносною рухливістю атомів водню метиленової групи алкілсе-ленозамісника й електрофільним характером нітрильної групи.

Висновки

1. Методи синтезу поліфункціонально заміщених 1,6-нафтиридинів шляхом однореакторної багатокомпонентної циклоконденсації практично не розроблені, хоч і перспективні в плані пошуку біологічно активних сполук комбінаторною хімією.

2. Уперше систематично вивчено реакції ,-ненасичених кетонів та їх структурних аналогів з двократною молярною кількістю ціаноселеноацетаміду і алкілгалогенідами, каталізовані N-метил-морфоліном, що дозволило встановити закономірності їх перебігу та на цій основі розробити раціональні підходи до регіоскерованого синтезу важкодоступних і раніше невідомих заміщених 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів. Конструювання нафтиридинового ядра при цьому відбу-вається в ході каскадної гетероциклізації в одну технологічну стадію із простих та доступних ациклічних субстратів й реагентів в однотипних м'яких умовах, що є головним надбанням усіх запропонованих методів синтезу зазначених сполук.

3. 2-Фурфуриліденацетооцтовий ефір і 3-(2-фурфурилі-ден)ацетилацетон вступають у бага-то-компонентну конденсацію з двократною молярною кількістю ціа-носеленоацетаміду та алкілгало-генідами під дією двократного молярного надлишку N-метилморфоліну з утворенням 7-алкілселено-5-аміно-3-ацетил(етоксикарбоніл)-2-метил-4-(2-фу-рил)-8-ціано-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів з ви-хо-дом 40-60%. Доведено, що взаємодія протікає через стадію нуклеофільного вінільного заміщення в 2-алкілселено-1,4-дигідропіридинах.

4. Розроблено зустрічні методи синтезу 5-аміно-3-ацетил-7-бензилселено-2-метил-4-(2-фу-рил)-8-ціано-1,4-дигідро-1,6-нафтиридину, які полягають у багато-компонентній конденсації ціано-селеноацетаміду з ацетилацетоном, бензилхлоридом і вінілогами карбонільних сполук 2-фур-фуриліденціаноселеноацетамідом і 2-фурфуриліденціанооцтовим ефіром у присутності -метил-морфоліну. У випадку 2-фурфуриліденціанооцтового ефіру на стадії адукту реакції Михаеля вияв-лено та доведено протікання конкуруючого процесу обміну метиленовими компонентами з по-дальшим утворенням 6-аміно-2-бензилселено-3,5-диціано-4-(2-фурил)піридину.

5. Бензиліденацетооцтовий ефір, арилметиленацетони, халкони та бензальмалононітрил вступають у багатокомпонентну конденсацію із ціаноселеноацетамідом і алкілгалогенідами з утворенням в усіх випадках 4,6-диаміно-3-ціано-2(1Н)-піридинселенону. В зазначених випадках протіканню самоконденсації ціаноселеноацетаміду за Торпом сприяють низький ступінь поляризації олефінового зв'язку у вихідних субстратах, обумовлений електронодонорним впливом ароматичного за-місника, а також їх недоступність для реакційного середовища внаслідок обмеженої розчинності в абсолютному етанолі при 20°С.

6. Метод однотурної багатокомпонентної циклоконденсації вінілогів карбо-нільних сполук з ціаноселеноацетамідом та алкілгалогенідами придатний також для одержання похідних 2-алкілселенопіридинів і 2-алкілселено-1,4-дигідропіридинів, що утворюються замість очікуваних заміщених 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів у разі протікання взаємодії шляхом обміну метиленовими компонентами або в результаті виведення зі сфери реакції внаслідок низької розчинності.

7. На підставі аналізу конкуруючих і побічних реакцій встановлено фактори, які сприяють побудові 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів: високий ступінь поляризації олефінового зв'язку у вихідних вінілогах; добра розчинність цих вінілогів, а також заміщених 2-алкілселено-1,4-дигідропіридинів, що утворюються in situ у ході каскадної гетероциклізації, в абсолютному етанолі при 20°С.

8. Багатокомпонентною конденсацією бензальдегіду з малононітрилом, 2-аміно-1,1,3-триціано-1-пропеном і двократною молярною кількістю вторинного цик-лічного аміну (морфолін, піперидин) одержані важкодоступні 2,5-диаміно-3,8-диціано-7-морфоліно(піперидино)-4-феніл-1,6-нафтиридини. Надбання методу полягає в тому, що в ході каскадної гетероциклізації відбувається не тільки побудова нафтиридинової системи з доступних простих ациклічних попередників, але й укорінювання в неї залишку насиченого азотистого гетероциклу.

9. На прикладі алкілування 5-аміно-7-бензилселено-2-метил-4-(2-фурил)-8-ціано-3-етоксикарбоніл-1,4-дигідро-1,6-нафтиридину метилйодидом у м'яких умовах запропоновано новий спосіб одержання ефірів 1-заміщених 1,4-дигідро-нафтиридин-3-карбонових кислот. Рентге-ноструктурним дослідженням однозначно доведено, що алкілування перебігає регіоселективно за атомом азоту дигідропіридинового ядра, незважаючи на наявність в молекулі вихідного субстрату кількох нуклеофільних центрів (Н2, Н- та -ендоциклічні). У монокристалі утвореного 5-аміно-7-бензилселено-1,2-диметил-4-(2-фурил)-8-ціано-3-етоксикарбо-ніл-1,4-дигід-ро-1,6-нафтиридину виявлено існування двох симетрично незалежних конформерів, які відрізняються розташуванням фурильного, етоксикарбонільного замісників та замісника SeCH2Ph відносно центральної біцик-лічної системи.

10. Уперше для окиснення частково гідрованих нафтиридинів використані метод кислотного дегідрування і нітрит натрію. При цьому встановлено, що сила кислоти, кількість нітриту й умови проведення реакції визначають напрямок та глибину окиснення, що дозволило із 5-аміно-7-бензилселено-2-метил-4-(2-фурил)-8-ціано-3-етоксикарбоніл-1,4-дигідро-1,6-нафтиридину одержати ряд важкодоступних похідних 5-гідрокси-4-(2-фурил)-1,4-дигідро-1,6-нафтиридину, 5-гідрокси-4-(2-фурил)-1,6-нафтиридину, а також 4-незаміщених 5-аміно- і 5-гідрокси-1,6-нафти-ридинів.

11. Внутрішньомолекулярною гетероциклізацією похідних 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів одержано нові гетероциклічні системи – заміщені трийодид 2,3,6,9-тетра-гідроселеназоло[3,2-g][1,6]нафтиридинію та 6,9-дигідроселенофе-но[2,3-h][1,6]нафтиридин.

Список праць,
опублікованих автором за темою дисертації

1. Литвинов В.П., Роман С.В., Дяченко В.Д. Нафтиридины. Строение, физико-химические свойства и общие методы синтеза // Успехи химии.–2000.– Т. 69, № 3.–С. 218-238.

2. Роман С.В., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. Синтез 1,6-нафтиридинов, содержащих остаток циклического амина, методом каскадной гетероциклизации // Химия гетероцикл. соединений.–1999.–№ 10.–С. 1435-1436.

3. Дяченко В.Д., Роман С.В., Литвинов В.П. Необычная многокомпонентная конденсация в синтезе производных 1,4-дигидро-1,6-нафтиридинов // Изв. РАН. Сер. хим.–2000.–№ 1.–С. 121-124.

4. Роман С.В., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. 3-(Фурфурилиден)ацетилацетон в однореакторном синтезе замещенного 3-ацетил-7-бензилселено-1,4-дигидро-1,6-нафтиридина // Химия гетероцикл. соединений.–2000.–№ 4.–С. 555-556.

5. Литвинов В.П., Роман С.В., Дяченко В.Д. Замещенные 7-алкилселено-1,4-дигидро-1,6-нафтиридины – новые перспективные субстраты в синтезе гетероциклов с потенциальной биологической активностью // Докл. АН (Россия).–2000.–Т. 374, № 6.–С. 780-785.

6. Роман С.В., Дяченко В.Д., Кривоколиско С.Г. Синтез та властивості функціонально заміщених 1,4-дигідро-1,6-нафтиридин-7-тіонів та –селенонів // Тези доповідей XVIII Української конференції з органічної хімії.–Части-на I.–Дніпропетровськ.–1998.–С. 183.

7. Роман С.В., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. Нетрадиционный путь к производным 1,4-дигидро-1,6-нафтиридинов // Тезисы докладов международной научной конференции “Органический синтез и комбинаторная химия”.–Москва.–1999.–С. П-58.

8. Роман С.В., Дяченко В.Д. Замещенные 7-алкилхалькогено-1,6-нафтири-дины – перспективные синтоны в синтезе гетероциклов // Тезисы докладов участников международной школы молодых ученых “Органическая химия в XX веке”.–Москва.–2000.–С. 22.

9.

АНОТАЦІЯ

Роман С.В. Функціонально заміщені 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-наф-тиридини: синтез багатокомпонентною конденсацією, властивості та будова. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спе-ціальністю 02.00.03 – органічна хімія.–Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, Харків, 2001.

В дисертаційній роботі вперше встановлено особливості й напрями багато-компонентної конденсації ,-ненасичених кетонів та їх структурних аналогів з двократною молярною кількістю ціаноселеноацетаміду і алкілгалогенідами в присут-ності двократного молярного надлишку N-ме-тилморфоліну. На цій основі розроблено оригінальні методи синтезу раніше невідомих функціонально заміщених 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридинів. Механізм побудови 1,6-нафтиридинової системи підтверджено зустрічними синтезами та обговорено у рамках нуклео-фільного вінільного заміщення в 2-алкілселено-1,4-дигідропіридинах. Показано, що заміщені 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтиридини вступають в реакції алкілування, ацетилювання, діазо-тування, окиснення й гетероциклізації з утворенням важкодос-тупних похідних та нових гетеро-циклічних систем з потенційною біологічною ак-тивністю.

Ключові слова: багатокомпонентна конденсація, ,-ненасичені кетони, ціаноселеноацет-амід, функціонально заміщені 7-алкілселено-1,4-дигідро-1,6-нафтири-дини, похідні, гетероциклічні системи.

SUMMARY

RomanFunctionally substituted 7-alkylseleno-1,4-dihydro-1,6-naphthyrisynthesis of multi-component condensation, properties and structure. – Manuscript.

The dissertation presented for a Candidate's Degree in Chemistry in specialty 02.00.03 – Organic Chemistry. – Kharkov V.N.National University, Kharkov, 2001.

For the first time the dissertation establishes peculiarities and directions of multi-component condensation of ,-unsaturated ketons and their structural analogues contaidouble molarity of cyanoselenoacetamide and alkyl-halides with double molar surplus N-methylmorpholine. On this basis the original methods of the synthesis of earlier unknown functionally substituted 7-alkylseleno-l,4-dihydro-l,6-naphthyridines have been developed. The construction mechanism of 1,6-naphthyridine system is corroborated with the counter syntheses and studied in the process of nucleophilic vinyl substitution in 2-alkylseleno-l,4-dihydropyridines. The author demonstrates that substituted 7-alkylseleno-l,4-dihydro-l,6-naphthyridines start alkylation, acetylation, diazotation, oxidation and heterocyclization reactions which lead to formation of hard-to-way derivatives and new heterocyclic systems with the potential biological activity.

Key words: multi-component condensation, ,-unsaturated ketons, cyanoselenoacet-amide, functionally substituted 7-alkylseleno-l,4-dihydro-l,6-naphthyridines, derivatives, heterocyclic systems.

Аннотация

Роман С.В. Функционально замещенные 7-алкилселено-1,4-дигидро-1,6-нафтиридины: синтез многокомпонентной конденсацией, свойства и строение. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина, Харьков, 2001.

В диссертационной работе впервые установлены особенности и направления многокомпонентной конденсации ,-непредельных кетонов и их структурных аналогов с двукратным молярным количеством цианоселеноацетамида и алкилгалогенидами в присутствии двукратного молярного избытка N-метилморфолина. 2-Фурфурилиденацетоуксусный эфир и 3-(2-фурфурили-ден)-ацетилацетон при этом образуют 7-алкилселено-5-амино-3-ацетил(этоксикарбонил)-2-метил-4-(2-фурил)-8-циано-1,4-дигидро-1,6-нафтиридины. Доказано, что взаимодействие протекает через стадию нуклеофильного винильного замещения в 2-алкилселено-1,4-дигидро-пиридинах.

Разработаны встречные методы синтеза 5-амино-3-ацетил-7-бензилселено-2-метил-4-(2-фурил)-8-циано-1,4-дигидро-1,6-нафтиридина, заключающиеся в многокомпонентной конденсации цианоселеноацетамида с ацетилацетоном, бензилхлоридом и винилогами карбонильных соединений – 2-фурфурилиденцианоселено-ацетамидом и 2-фурфурилиденцианоуксусным эфиром в присутствии N-метил-морфолина.

Уникальность предложенных методов синтеза замещенных 7-алкилселено-1,4-дигидро-1,6-нафтиридинов состоит в построении нафтиридинового ядра в одну технологическую операцию из простых и доступных ациклических субстратов и реагентов в однотипных мягких условиях.

Показано, что бензилиденацетоуксусный эфир, арилиденацетоны, халконы и бензальмалононитрил вступают в поликонденсацию с цианоселеноацетамидом и алкилгалогенидами с образованием во всех случаях 4,6-диамино-3-циано-2(1Н)-пиридинселенона. Такой направленной самоконденсации цианоселеноацетамида по Торпу способствуют низкая степень поляризации олефиновой связи в исходных субстратах, обусловленная электронодонорным влиянием ароматического заместителя, а также их недоступность для реакционной среды вследствие ограниченной растворимости в абсолютном этаноле при 20С.

Выявлена пригодность метода однотурной циклоконденсации винилогов карбонильных соединений с цианоселеноацетамидом и алкилгалогенидами для получения производных 2-алкилселенопиридинов и 2-алкилселено-1,4-дигидропиридинов. Указанные производные образуются вместо ожидаемых замещенных 7-алкилселено-1,4-дигидро-1,6-нафтиридинов соответственно при протекании взаимодействия по пути обмена метиленовыми компонентами (в случае бензилиден-, 2-фурфурилиден-цианоуксусных и 2-фурфурилиденацетоуксусного эфиров) или в результате выведения из сферы реакции вследствие низкой растворимости.

Многокомпонентной конденсацией бензальдегида с малононитрилом, 2-амино-1,1,3-трициано-1-пропеном и двукратным молярным количеством вторичного циклического амина (морфолин, пиперидин) получены труднодоступные 2,5-диамино-3,8-дициано-7-морфоли-но(пиперидино)-4-фенил-1,6-нафтиридины. Достоинства метода заключаются в том, что в ходе каскадной гетероциклизации происходит не только построение нафтиридиновой системы из доступных простых ациклических предшественников, но и внедрение в нее остатка насыщенного азотистого гетероцикла.

Замещенные 7-алкилселено-1,4-дигидро-1,6-нафтиридины вступают в реакции алкилирования, ацетилирования, диазотирования, окисления и гетероциклизации, что позволило: предложить новый способ получения эфиров N1-замещенных 1,4-дигидронафтиридин-3-карбоновых кислот; впервые с применением метода кислотного дегидрирования и нитрита натрия разработать способы окисления 7-алкилселено-1,4-дигидро-1,6-нафтиридинов, позволяющие регулировать глубину и направление их окисления; получить новые гетероциклические системы – замещенные трийодид 2,3,6,9-тетрагидроселеназоло[3,2-g][1,6]нафтиридиния и 6,9-дигидро-селенофено[2,3-h][1,6]наф-тири-дин.

Строение синтезированных соединений подтверждено комплексом физико-химических методов исследования: ИК-, ПМР- и масс-спектроскопией, элементным и рентгеноструктурным анализами.

Ключевые слова: многокомпонентная конденсация, ,-непредельные кетоны, цианоселеноацетамид, функционально замещенные 7-алкилселено-1,4-дигидро-1,6-нафтири-дины, производные, гетероциклические системы.

Відповідальний за випуск д.х.н. Коваленко С.М.

Підписано до друку 22.02.2001. Формат 609016. Папір офсетний. Друк різографічний.

Умов. друк. арк. 1,2. Тираж 100 прим. Замовлення № 395

Друкарня ПП Башкіров М.К., 91011, м.Луганськ, вул.Оборонна, 1а,

тел. (064 2) 34-44-24