МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ‘Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Хоменко Ждана Анатоліївна

УДК 616.12–008.331.1–08:616–056.52:577.125:615.874.2

ПОРУШЕННЯ ГЕМОДИНАМІКИ, ОБМІНУ ЛІПІДІВ, ОКСИДУ АЗОТУ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ ІЗ СУПУТНІМ ОЖИРІННЯМ ТА ЇХ ФАРМАКОЛОГІЧНА І ДІЄТИЧНА КОРЕКЦІЯ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця.

Науковий керівник:

Доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, завідувач кафедри факультетської терапії № 2

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Стаднюк Леонід Антонович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри терапії та геріатрії (м. Київ)

Доктор медичних наук, старший науковий співробітник Єна Лариса Михайлівна, Інститут геронтології АМН України, керівник відділу клінічної та епідеміологічної кардіології (м. Київ)

Провідна установа:

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ).

Захист дисертації відбудеться 04.12.2003 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця за адресою: 01004, м.Київ, вул. О.Толстого, 10.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий 03.11.2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіпертонічна хвороба (ГХ) є одним із розповсюджених захворювань серцево-судинної системи. За даними ВООЗ, підвищений артеріальний тиск (АТ) відзначається приблизно в 15-30% дорослого населення планети (Сіренко Ю.М., 2001, Julius S., 2000; Kannel W.B., 2000). До країн із дуже високою розповсюдженістю артеріальної гіпертензії (АГ) відносять й Україну, де у 34% дорослого чоловічого населення виявлено підвищений АТ (Свищенко Е.П. та співат., 2001). Також, в останні десятиріччя спостерігається збільшення в популяції відсотка осіб з надлишковою масою тіла (МТ): за світовими даними на ожиріння страждає майже 30% населення (Bray G.A, 1998; Lean M., 1998), в Україні надлишкова МТ реєструється у 22,1% дорослих осіб (Свищенко Е.П. та співат., 2001). Поєднаний перебіг ГХ та ожиріння спостерігається досить часто (Post W. et al., 1994), однак клінічна концепція його представляє складний і не до кінця вивчений конгломерат причинно-наслідкових зв‘язків обох патологій. На теперішній час ГХ розглядають як стан дисфункції ендотелію (Сіренко Ю.М., 2001), абдомінальне ожиріння визнається одним з патогенетичних факторів розвитку ГХ (Julius S., 2000), можливо, пов’язаним із порушенням функції ендотелію (Higashi Y. et al., 2001). Обговорюється роль змін метаболізму жирних кислот (ЖК), ейкозаноїдів у патогенезі ГХ та її ускладнень (Титов В.Н., 1999; Сardilo G., 1998; Jagla A. еt al., 2001; Shimokawa H., 1998; Vapaatalo H. et. al., 2001), але ця проблема залишається не до кінця з‘ясованою. Тому порушення обміну азоту оксиду (NO), ЖК, ейкозаноїдів, їх взаємозв‘язки з гемодинамічними показниками у хворих на ГХ із супутнім ожирінням потребують подальшого вивчення.

Відомо, що немедикаментозні заходи сприяють зниженню МТ, рівнів АТ, вмісту сироваткових ліпідів та нормалізації функції ендотелію у хворих на ГХ та ожиріння (Павлов А.А. та співат., 1991; Garaulet M. et al., 2001; Silaste M. et. al., 2000). Проте, серед осіб з АГ в Україні рекомендації щодо профілактики супутніх захворювань, в тому числі ожиріння, немедикаментозних терапевтичних заходів отримують тільки 10% хворих (Смірнова І.П. та співат., 1998), тож актуальним є вивчення можливості застосування медикаментозного лікування в комбінації з немедикаментозними методами, по-перше, дієтотерапією.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася в межах наукової теми кафедри факультетської терапії №2 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця “Клініко-гемодинамічні особливості перебігу артеріальної гіпертензії у хворих з аліментарно-конституціональним ожирінням та їх медикаментозна корекція” з 1998 по 2001 роки (№ держреєстрації 0198U008185) та “Метаболічні та гемодинамічні особливості перебігу артеріальної гіпертензії у хворих з ожирінням та їх корекція” з 2001 по 2002 роки (№ держреєстрації 0101U003192). Дисертант є співвиконавцем тем.

Мета і задачі дослідження. Основною метою дослідження було оптимізувати лікування хворих на гіпертонічну хворобу із супутнім ожирінням шляхом корекції порушень гемодинаміки, ендотеліальної функції, мікроциркуляції та ліпідного обміну із застосуванням медикаментозного лікування в комбінації з дієтотерапією.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні задачі.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: поєднаний перебіг ГХ з ожирінням.

Предмет дослідження: ГХ із супутнім ожирінням – особливості гемодинаміки, обміну ліпідів, ЖК, NO, методи медикаментозної та дієтичної терапії.

Методи дослідження: для визначення особливостей перебігу гіпертонічної хвороби із супутнім ожирінням та оцінки ефективності корекції виявлених змін застосовувалися загальноклінічні, інструментальні (ЕКГ, добове моніторування АТ (ДМАТ), ехокардіографія (ЕхоКГ), біомікроскопія кон‘юнктиви бульби ока), біохімічні (фотоколориметрія, радіоімунний аналіз, тонкошарова хроматографія газохроматографічний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Поглиблене вивчення особливостей ГХ і ожиріння та їх поєднаного перебігу дозволило виявити наявність патологічних зсувів в обміні азоту оксиду (NO), ферментативному і неферментативному метаболізмі арахідонової кислоти (АК), жирнокислотному спектрі мембранних ліпідів у хворих на ГХ із супутнім ожирінням та гіпертригліцеридемією. Вперше у хворих на ГХ із супутнім ожирінням та гіпертригліцеридемією виявлено знижені рівнів стабільних метаболітів NO, підвищені сироваткові рівні вільної АК, ейкозаноїдів тромбоксану В2 (ТкВ2) і лейкотриєну С4 (ЛТС4) та зростання ліпооксигеназного метаболізму АК; встановлена залежність мікроциркуляторних порушень з цими змінами.

При ГХ із супутнім ожирінням та гіпертригліцеридемією в ліпідах мембран еритроцитів виявлено підвищення вмісту ейкозатриєнової ЖК та АК порівняно з хворими на ГХ з нормальною масою тіла. Вперше показано, що гіпертригліцеридемія у таких хворих супроводжується включенням в ліпіди еритроцитарних мембран пальмітоолеїнової ЖК.

Вперше у хворих на ГХ з супутнім ожирінням встановлено наявність прямого кореляційного зв‘язку між вмістом сироваткових ТГ і рівнем САТ, вмістом АК та рівнями САТ і ДАТ, а також зворотнього – між сироватковим вмістом NO2– і ДАТ.

Науково обґрунтована та клінічно доведена ефективність включення в лікування хворих на ГХ із супутнім ожирінням гіпокалорійної дієтотерапії згідно рекомендацій Національного інституту здоров‘я США (2000) в нашій модифікації, яка полягала в зниженні вмісту жирів до 30% від добової калорійності раціону із корекцією жирнокислотного складу із співвідношенням насичених ЖК (НЖК), мононенасичених ЖК (МНЖК) та поліненасичених ЖК (ПНЖК) як 1:1:1.

Вперше доведена більша ефективність комбінації еналаприлу з рекомендованою дієтотерапією порівняно з ізольованою медикаментозною терапією в корекції порушень внутрішньосерцевої гемодинаміки, мікроциркуляції, обміну NO, ТкВ2, ЛТС4 і жирнокислотного спектра ліпідів еритроцитарних мембран у хворих на ГХ із супутнім ожирінням.

Доведена більша ефективність комбінації гуанфацину та дієтотерапії порівняно з ізольованою медикаментозною терапією в корекції порушень мікроциркуляції та гіпертригліцеридемії у хворих на ГХ із супутнім ожирінням та гіпертригліцеридемією, що дозволило оптимізувати лікування таких пацієнтів.

В роботі вирішена актуальна кардіологічна задача – оптимізовано лікування хворих на ГХ із супутнім ожирінням за рахунок використання еналаприлу або гуанфацину із введенням дієтотерапії, що суттєво поліпшило метаболізм NO та обмін ліпідів та покращило стан хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Доведено ефективність комбінації медикаментозних гіпотензивних засобів та гіпокалорійної дієтотерапії при корекції порушень гемодинаміки, функції ендотелію та обміну ліпідів у хворих на ГХ із супутнім ожирінням. Для лікування хворих на ГХ із супутнім ожирінням в лікувальний комплекс слід включати гуанфацин або еналаприл та гіпокалорійну дієтотерапію, в якій вміст жиру складає 30% добової калорійності раціону із співвідношенням НЖК, МНЖК та ПНЖК як 1:1:1. При наявності гіпертригліцеридемії у хворих на ГХ із супутнім ожирінням рекомендовано призначати гуанфацин в комбінації з дієтотерапією (Патент України № 53321 А). При виявленні дисфункції ендотелію у цих хворих доцільно застосовувати еналаприл та дієтотерапію (Патент України № 53323 А).

Матеріали дисертаційної роботи впроваджені в клінічну практику кардіологічного і терапевтичного відділень клінічної лікарні №12 м. Києва, що підтверджено актами про впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук, всі клінічні та інструментальні дослідження. Біохімічні дослідження проведені автором разом із співробітниками відділу газової хроматографії Науково-дослідного лабораторного центру НМУ ім. О.О. Богомольця (завідуюча–ст. наук. співробітник Брюзгіна Т.С.) та із співробітниками відділу біохімії ліпідів Науково-дослідного інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України (завідуюча – академік АМН і НАН України, професор Гула Н.М., ст.н.співроб. – Коцюруба А.В.). Автор висловлює щиру подяку співробітникам вищезгаданих відділів за спільні дослідження.

Особисто проведено узагальнення отриманих результатів, їх аналіз та оцінка достовірності, сформовані всі розділи роботи, підготовлені до друку результати дослідження. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом із науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи представлено на ІІ Українській конференції молодих вчених, присвяченій пам‘яті академіка Володимира Вениаміновича Фролькіса (Київ, 13 квітня 2001 року), ІІІ Українській конференції молодих вчених, присвяченій пам‘яті академіка Володимира Вениаміновича Фролькіса (Київ, 28 січня 2002 року), ІV Українській конференції молодих вчених, присвяченій пам‘яті академіка Володимира Вениаміновича Фролькіса (Київ, 24 січня 2003 року), ІХ Конгресі Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Луганськ, 19-22 серпня 2002 року), ІІІ Республиканской научно-практической конференции “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Харьков, 16-17 ноября 2000 г.), 12th International Congress on Cardiovascular Pharmacotherapy (May 7-10, 2003 – Barcelona, Spain).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи опубліковані в 14 друкованих роботах, з яких 5 – в фахових виданнях, рекомендованих ВАК України; і в 2 патентах України.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладено на 210 сторінках друкованого тексту, проілюстровано 50 таблицями (29 з них займають повну сторінку), 5 рисунками і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, аналізу результатів власних досліджень у вигляді 3 розділів та їх обговорення, висновків і практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 317 літературних найменувань, з яких 71 робіт кирилицею та 246 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Під нашим спостереженням знаходилося 134 пацієнти, які проходили обстеження та лікування в клінічній лікарні №12 м. Києва. З них 103 особи страждали на ГХ. Діагноз ГХ, її стадію та ступінь АГ встановлювали згідно рекомендацій експертної групи ВООЗ-МТГ (1999) і Українського кардіологічного товариства (2002). Усі хворі страждали на ГХ ІІ стадії, мали м’яку та помірну АГ, й у них була виключена симптоматична АГ. З них 79 пацієнтів мали надлишкову МТ, 24 – нормальну МТ. Також обстежено 13 пацієнтів з надлишковою МТ, які анамнестично заперечували ГХ і не вживали гіпотензивні засоби. Надлишкова МТ відповідала ожирінню (ІІа) та різко вираженому ожирінню (ІІb) за визначенням Національного інституту здоров‘я США (2000). У всіх хворих з надлишковою МТ встановлено первинне аліментарно-конституціональне ожиріння. В обстеження не включали хворих з серцевою недостатністю ІІБ та ІІІ стадії, миготливою аритмією, іншими порушеннями ритму високих градацій, онкологічними захворюваннями, цукровим діабетом і порушеною толерантністю до глюкози. Поєднання клінічних та лабораторних показників в обстежених хворих не повністю відповідало критеріям визначення метаболічного синдрому Х згідно алгоритму діагностики Зиміна Ю.В. (1999), за яким проводився первинний набір матеріалу, отже для вирішення поставлених задач обстежені пацієнти були виділені у такі клінічні групи.

В І групу (79 осіб) включені хворі на ГХ ІІ стадії з супутнім ожирінням (ІМТ – 34,1±0,3 кг/м2). ІІ групу (24 особи) склали хворі на ГХ ІІ стадії з нормальною МТ (ІМТ – 23,9±0,28 кг/м2). ІІІ група складалася з 13 хворих на ожиріння (ІМТ – 34,1±0,3 кг/м2) без ГХ. Контрольну групу склали 18 практично здорових осіб (ПЗ). Всі групи були співставні за віковим і статевим складом.

У відповідності з метою дослідження, крім загальноклінічного обстеження, проводили ДМАТ системою “АВР-01” АТ “Солвейг” та UA-767РС фірми “AND”. Протягом доби вимірювали САТ, ДАТ і ЧСС кожні 15 хвилин вдень (600-2200) та 30 хвилин вночі (600-2200). За допомогою програми обробки результатів аналізували наступні параметри: середньодобові, денні, нічні рівні САТ і ДАТ; їх ритм оцінювали за добовим індексом, виділяючи чотири загальноприйняті типи добового профілю АТ. Також, оцінювали індекс часу гіпертензії, індекс площі гіпертензії САТ і ДАТ для кожного з періодів доби, визначали приріст САТ і ДАТ у ранкові години (Сіренко Ю., 2001).

ЕхоКГ проводили на апараті “Еsaote/Biomedica” в М- та В-режимах у стандартних ехокардіографічних позиціях. Кінцево-діастолічний об’єм (КДО), кінцево-систолічний об’єм (КСО) лівого шлуночка (ЛШ) розраховували за Teichholz L.E. (1972), масу міокарда ЛШ – за Devereux R. (1986), чотири типи структурно-геометричного ремоделювання ЛШ визначали за Ganau A.P. (1992).

Біомікроскопію кон‘юнктиви бульби ока проводили за допомогою фотощілинної лампи “Karl Zeiss”. Оцінку стану мікроциркуляції здійснювали за методикою Малої Л.Т. (1988) з використанням кон’юнктивальних індексів (КІ) за Троцюком В.В. (1982).

Визначення сироваткової концентрації тригліцеридів (ТГ), ліпопротеідів низької густини (ЛПНГ), загального холестерину (ХС), аполіпопротеідів А (Апо-А) проводили фотоколориметричним методом з використанням набору реагентів фірми “Pointe Scientific, Inc.” (США) на біхроматографічному спектрометрі “Humalyzer” фірми “Human” (Угорщина). Оцінку обміну NO проводили за сироватковим вмістом нітрит- (NO2–) і нітрат-аніонів (NO3–), які визначали в колориметричній реакції методом Гріна Л. (1982) в модифікації Коцюруби А.В. із співавт. (2000).

Сироватковий вміст ТкВ2 і ЛТС4 досліджували методом радіоімунного аналізу із застосуванням добірки реактивів фірми “Amersham” і “Du Pont”. Вміст вільної АК визначали за допомогою тонкошарової хроматографії за стандартною методикою Дж. Фолча (1957); вміст дієнових кон‘югатів (ДК) проводили методом Гаврилова В.Б. з співавт. (1988). Визначення спектру ЖК ліпідів мембран еритроцитів проводили методом газохроматографічного аналізу за стандартною методикою. Ідентифікували 9 найбільш інформативних ЖК: НЖК (пальмітинова, стеаринова); МНЖК (пальмітоолеїнова, олеїнова); ПНЖК (лінолева, ейкозатриєнова, арахідонова, тимнодонова).

Визначення вмісту NO2–, NO3–, АК, ДК, ТкВ2 і ЛТС4 і спектру ЖК проводили у хворих без супутньої ІХС. Кількість обстежених осіб: 27 пацієнтів в І групі; 14 – в ІІ; 10 – в ІІІ і 11–ПЗ. У хворих І і ІІІ груп, яким проводився вказаний обсяг біохімічних обстежень, було виявлено гіпертригліцеридемію, а у хворих ІІ групи вміст ТГ достовірно не відрізнявся від ПЗ.

В І групі хворих згідно поставлених задач оцінювали ефективність еналаприлу у комбінації з дієтотерапією – ІА група (36 пацієнтів) або еналаприлу без корекції дієтичного раціону – ІБ група (19 пацієнтів). Дієтотерапію проводили згідно рекомендацій Національного інституту здоров‘я США (2000) в нашій модифікації, яка полягала в зменшенні вмісту жирів до 30% добової калорійності раціону із співвідношенням НЖК, МНЖК та ПНЖК як 1:1:1, в т.ч. маслинова олія як донатор МНЖК.

Також вивчали зміни гемодинаміки, мікроциркуляції та вмісту сироваткових ліпідів у хворих І групи при застосуванні гуанфацину та зазначеної дієтотерапії – група ІД (13 осіб) або гуанфацину без корекції раціону – група ІЕ (11 осіб).

Обстеження проводили на початку дослідження та через 12 тижнів лікування. Ефективність гіпотензивної терапії оцінювали за критерієм відсотка досягнення цільових рівнів АТ в кожній з груп, ефективність гіполіпідемічної терапії – за критеріями корекції гіпертригліцеридемії, запропонованими Середюк В.Н. (2000).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою пакету програм Statistica 5.0 for Windows з використанням методів варіаційної статистики, які включали параметричні і непараметричні критерії оцінки різниці показників, парний факторний кореляційний аналіз за Пірсоном.

Результати дослідження. Встановлено, що у хворих І і ІІ груп були збільшені майже всі показники ДМАТ в кожному з виділених періодів порівняно з ПЗ. Показники ЧСС, варіабельності ДАТ, ранкового приросту АТ достовірно не відрізнялися в групах пацієнтів. Виявлено збільшені в І групі порівняно з ІІ середньодобові індекси часу і площі ДАТ в 1,38 та 1,50 разів (Р<0,05).

У денний період в групі хворих на ГХ при супутньому ожирінні виявлено збільшення індексів часу і площі ДАТ в 1,34 і 1,52 раза порівняно з хворими на ГХ з нормальною МТ (Р<0,05), інші показники достовірно не відрізнялися. Для хворих І групи також є характерним збільшення всіх показників, крім варіабельності ДАТ, порівняно із ІІІ групою.

У нічні години в І групі порівняно з ІІ також виявлено збільшення індексів часу і площі ДАТ в 1,86 і 1,63 разів (Р<0,05). На відміну від денного періоду, рівні САТ, ДАТ і СГТ також були збільшені. У хворих ІІІ групи були збільшені індекси часу і площі ДАТ в 2,88 і 3,57 разів порівняно з ПЗ (Р<0,05). Зміни зазначених показників ДМАТ в І і ІІІ групах можуть непрямо вказувати на тенденцію до виникнення нічної гіпертензії у пацієнтів з ожирінням. Підтвердженням цього є виявлення добового типу АТ non-dipper у 40,5% хворих на ГХ із супутнім ожирінням, в той час як у ПЗ він реєструвався лише у 16,7%, у хворих на ГХ з нормальною МТ – у 20,8%, а у пацієнтів з ожирінням – у 30,8%. Хоч різниця частот недостовірна, вона вказує на порушення ритму добової динаміки АТ в І групі. Тип dipper виявлено у 83,3% ПЗ, 70,8% хворих ІІ групи і лише у 53,1% пацієнтів І групи, що в 1,57 разів менше порівняно з частотою у ПЗ (Р<0,05). Виявлені особливості показників ДМАТ у хворих І групи підтверджують результати вітчизняних (Дзяк Г.В. та співавт.; 1999, Середюк В.Н., 2000) та іноземних (Guagnano M. et. al., 1995; Lurbe E. et al., 2001; Mule G. et al., 2001; Sherwood A. et al., 2002) авторів, що дає підставу вважати такі особливості ДМАТ типовими для хворих на ГХ із супутнім ожирінням.

При аналізі показників ЕхоКГ встановлено, що при ГХ, поєднаній з ожирінням більш частим було виявлення ексцентричної ГЛШ порівняно з ПЗ і хворими на ГХ без ожиріння. Концентричні моделі ГЛШ переважали в групі хворих на ГХ з нормальною МТ і частота їх була більшою порівняно з ПЗ. Фракція викиду була зниженою в І групі порівняно як з ПЗ, так і хворими ІІ та ІІІ груп (Р<0,05), в яких її зміни порівняно з ПЗ недостовірні.

Наявність ожиріння у хворих на ГХ супроводжується більш значними порушеннями мікроциркуляторного русла зі зростанням судинного КІ в 1,23 і внутрішньосудинного КІ в 1,38 разів порівняно з ІІ групою (Р0,05).

За даними біохімічних досліджень гіпертригліцеридемія виявлена у 89,9% хворих І групи, у 29,2% хворих ІІ і 76,9% пацієнтів ІІІ групи. Сироватковий вміст ТГ був збільшеним в І групі в 2,35 разів, в ІІІ групі – в 2,18 разів порівняно з ПЗ (Р<0,05). Достовірної різниці між І і ІІІ групами за вмістом ТГ виявлено не було. Вміст Апо-А в І групі був знижений порівняно з ПЗ, ІІ і ІІІ групами: в 1,8; 1,46 і 1,41 разів відповідно (Р<0,05).

Щодо інших метаболічних порушень, то у хворих виділених груп порівняно з ПЗ були знижені відносні сироваткові рівні NO2–: в І групі в 2,65 разів (Р0,001), ІІ – в 2,22 рази (Р0,01) та ІІІ – в 1,53 рази (Р0,05). Міжгрупові відмінності вмісту NO2– в І та ІІ групах не були достовірними, порівняно ж з ІІІ групою в пацієнтів І виявлено зниження його вмісту в 1,35 разів (Р<0,05). Відносний вміст NO3– був знижений порівняно з ПЗ в І групі хворих в 1,31 разів, в ІІ – в 1,97 разів (Р<0,05), в ІІІ групі – відмінності не достовірні. В групах хворих на ГХ він виявився в 1,52 разів більшим (Р<0,01) при наявності ожиріння.

Також, у хворих І групи виявлено зростання вмісту АК і ДК в 2,55 і 2,25 разів порівняно з ПЗ, в 2,43 і 1,62 разів порівняно з хворими ІІ групи відповідно (Р<0,001). Порівняно ж з ІІІ в І групі вміст АК був збільшений, а ДК достовірно не відрізнявся. Показники циклооксигеназного (утворення TкB2) та ліпооксигеназного (утворення ЛТC4) шляхів метаболізму АК були збільшені за наявності ожиріння та гіпертригліцеридемії. Так, в І групі вміст ТкВ2 перевищував в 3,31 рази, ЛТС4 – в 4,75 разів (Р<0,001); в ІІІ групі – в 2,07 і 3,16 разів відповідні значення у ПЗ (Р<0,01). У хворих на ГХ з нормальною МТ рівень ТкВ2 достовірно не відрізнявся, а ЛТС4 – зростав у 2,0 рази порівняно з ПЗ (Р<0,05). У пацієнтів з поєднаним перебігом ГХ та ожиріння виявлено найвищі з обстежених груп рівні ейкозаноїдів.

акож, у хворих на ГХ при наявності ожиріння відзначено зростання суми ненасичених ЖК порівняно із хворими з нормальною МТ, в основному за рахунок ПНЖК, сумарна кількість яких була збільшена на 43,2% (Р<0,01). Крім того, в цій групі та у хворих на ожиріння в мембранах еритроцитів виявлено пальмітоолеїнову ЖК, яка не визначалася у ПЗ та хворих на ГХ з нормальною МТ. Також, в групах хворих І, ІІ, ІІІ груп в складі мембран виявлено ейкозатриєнову ЖК, а у ПЗ ми не знайшли її в статистично значимій кількості. Отже, у групі хворих з поєднанням ГХ, ожиріння і гіпертригліцеридемії характеризується достовірним збільшенням відсотку ПНЖК в мембранах еритроцитів із зростанням вмісту АК і ейкозатриєнової ЖК, появою в еритроцитарних мембранах пальмітоолеїнової ЖК.

При проведенні кореляційного аналізу нами знайдено прямий середньої сили зв‘язок між ІМТ та вмістом АК: r = +0,561 і ДК: r = +0,612 (Р<0,05), в той час як NO2–, Апо-А з ІМТ мали зворотній зв‘язок середньої сили: r = – 0,480 (Р<0,01) й r = – 0,413 (Р<0,05) відповідно. Показовим виявився зв‘язок між метаболічними та гемодинамічними показниками. Знайдено середньої сили пряму кореляцію між вмістом ТГ і САТ: r = +0,514 (Р0,05); АК і САТ: r = +0,549, АК і ДАТ: r = +0,556 (Р<0,001). Вміст ДК корелював із КДО: r = +0,471 і ХОК: r = +0,459 (Р<0,001). Кореляційний зв‘язок між вмістом NO2– та САТ мав зворотній напрямок та був слабким: r = –0,432; зворотній напрямок та сила взаємозв‘язку спостерігалися й між відносним вмістом NO2– і ДАТ: r = –0,559, а також NO3– та ДАТ: r = –0,487 (Р<0,001). Інформативним, на нашу думку, виявився аналіз взаємозв‘язку між показниками пероксидації ПНЖК та обміну NO. Відзначено сильний зворотній зв'язок між вмістом ДК, з одного боку, та відносним вмістом NO2–, з другого: r = –0,681 (Р<0,001), що підтверджує літературні дані про зменшення біодоступності NO при активації пероксидації ліпідів (Dobrian A. et al., 2001; Ma X. еt al., 1997).

Отримані результати підтверджують наявність патогенетичного взаємозв‘язку між ГХ та ожирінням, дисліпідемією, порушеннями обміну ЖК і NO.

При оцінці ефективності лікування еналаприлом із включенням дієтотерапії встановлено, що цільових рівнів АТ досягнуто у 72,2% хворих ІА групи проти 52,6% хворих ІБ групи. Тобто, у хворих на ГХ із супутнім ожирінням застосування еналаприлу в комбінації з дієтотерапією дозволяє знижувати АТ до цільових рівнів у дещо більшого відсотка хворих, що у деякій мірі може бути обумовлено зниженням ІМТ на (4,39±0,38)% в ІА групі порівняно з ІБ групою, в якій динаміка ІМТ була недостовірною.

Аналіз середньодобових показників ДМАТ встановив більш значну позитивну динаміку при комбінації еналаприлу з дієтотерапією. Так, в ІА групі вдалося знизити СГТ на (11,7±0,8)% (Р<0,001) проти (9,3±1,1)% (Р<0,05) в ІБ групі. Подібні відсотки зсуву відмічені з боку рівнів САТ і ДАТ. Одночасно, в обох групах спостерігалося зменшення індексів часу САТ на (52,7±3,1)% в ІА групі проти (44,7±4,9)% в ІБ, ДАТ – на (54,5±3,4)% проти (41,5±4,8)% відповідно (Р<0,001), індексів площі САТ – на (58,5±2,7)%, ДАТ на (58,2±4,1)% (Р<0,001) в ІА групі та недостовірно в ІБ групі. В ІА групі також спостерігалося зменшення варіабельності САТ на (22,1±1,6)%, ДАТ на (19,4±4,3)% (Р<0,05); в ІБ групі ці зміни не були достовірними.

Схожа тенденція виявлена в денний і нічний періоди. В ІА групі констатована більш значна, порівняно з ІБ групою, позитивна динаміка рівнів СГТ, САТ, ДАТ, показників варіабельності САТ та індексів часу гіпертензії. Також після лікування частота виявлення добового профілю АТ dipper в ІА групі збільшилася на 19,3%, а в групі ІБ – на 15,7%. Вважаємо за необхідне відмітити зменшення під впливом комбінованого лікування приросту САТ і ДАТ в ранкові години. В групі ІА приріст САТ зменшився на (8,7±1,4)%, ДАТ – на (15,7±2,8)% (Р<0,05). Лікування в ІБ групі супроводжувалося недостовірними змінами цих показників.

При аналізі даних ЕхоКГ встановлено позитивну динаміку первинно збільшених метричних і об‘ємних характеристик ЛШ. В ІА групі недостовірне зменшення КДО та достовірне КСО – (8,2±0,6)% на фоні зниження ІМТ супроводжувалося збільшенням ударного індексу на (8,11±0,72)% (Р<0,05). В ІБ групі відмічено зменшення КСО на (4,57±1,13)% (Р<0,05) при недостовірних змінах КДО і ударного індексу. Також, більш суттєве зменшення маси міокарда ЛШ виявлено в групі ІА – (3,74±0,43)% (Р<0,05) проти недостовірного в ІБ. Обидві лікувальні схеми тією чи іншою мірою сприяють редукції ГЛШ, однак, комбінація еналаприлу малеату і дієтотерапії супроводжувалася й покращенням інотропної функції міокарда – фракція викиду в ІА групі зросла на (3,97±0,46)% (Р<0,05).

Покращання мікроциркуляції виявлено лише з боку внутрішньосудинних параметрів і кількісно характеризувалося зменшенням відповідного КІ на (32,1±2,8)% (Р<0,001) в ІА групі і на (23,4±5,2)% (Р<0,05) в ІБ групі.

При аналізі ефективності терапії в залежності від ступеню корекції гіпертригліцеридемії в ІА групі відмічена помірна, а в ІБ групі – низька ефективність без достовірних змін вмісту ТГ, ХС, ЛПНГ і Апо-А. Отже, за впливом на сироваткові ліпіди наші дані підтверджують дані про метаболічну нейтральність еналаприлу (Kolanowski J., 1999; Kuperstein R. et al., 2000; Scholze J. et al., 2001) та помірну ефективність дієтотерапії (Гинзбург M.M. та співавт., 2000; Lichtenstein A. et al., 1998).

Динаміка інших метаболічних показників була більш інформативною. Так, в ІА групі спостерігали зростання вмісту NO2– на (46,3±9,1)% (Р<0,05), в той час як в ІБ групі – недостовірна позитивна динаміка. В обох групах не відзначено повного досягнення контрольних значень за означений період спостережень, однак при застосуванні комбінованої терапії відсоток змін в бік нормалізації був у 1,67 разів більший у порівнянні з групою, що приймала препарат без корекції дієти (Р0,05).

Зниження вмісту АК і ДК в ІА групі становило (35,8±5,4)% і (28,5±11,1)% (Р<0,05), а в ІБ групі – (21,5±4,6)% і (18,8±6,6)% (Р>0,05). З боку ферментативного перетворення АК циклооксигеназним шляхом зміни в групах була майже однакові: вміст ТкВ2 зменшився на (39,6±6,5)% та (38,2±3,9)% (Р<0,01) відповідно в ІА та ІБ групах. Інша динаміка спостерігалася з боку окислення АК ліпооксигеназним шляхом: в ІА групі вміст ЛТС4 зменшився на (38,6±6,5)% (Р<0,01), а в ІБ групі – лише на (19,7±4,6)% (Р<0,05). Отже, застосування еналаприлу в комбінації з дієтотерапією супроводжується в 1,96 разів (Р<0,05) більш значним зменшенням продукції ЛТС4 у порівнянні із його застосуванням без корекції дієти.

Наші дані підтверджують здатність еналаприлу малеату позитивно впливати на функцію ендотелію, що висвітлено в декількох дослідженнях (Поливода С.Н. та співавт., 2001; Enseleit F. et al., 2001). Існують поодинокі експериментальні роботи щодо впливу окремих ЖК на обмін NO (Wallace F. et al., 2000). Нами було показано в клініці, що позитивний вплив еналаприлу на відновлення функції ендотелію потенціюється застосуванням дієти, модифікованої за складом ЖК.

Застосування еналаприлу малеату при лікуванні хворих на ГХ із супутнім ожирінням протягом 12 тижнів майже не впливає на спектр ЖК мембран еритроцитів: в ІБ групі динаміка більшості ЖК була недостовірною; лише вміст ейкозатриєнової ЖК зменшився в 2,25 разів (Р<0,05). Комбінація еналаприлу з дієтотерапією супроводжується тенденцією до нормалізації спектра ЖК: спостерігали зниження суми ПНЖК на 10,3% (Р<0,05) за рахунок зменшення АК в 1,15 разів і ейкозатриєнової ЖК в 7,33 разів. Також, в ІА групі спостерігалося зниження вмісту пальмітоолеїнової ЖК в 4,14 разів (Р<0,01).

Однак, лікування як в ІА, так і в ІБ групах не супроводжувалося достовірними змінами ТГ, вміст яких залишався підвищеним. Отже, ми дослідили в І групі хворих вплив на показники гемодинаміки та обміну ліпідів гуанфацину, який поряд з гіпотензивною, виявляє гіполіпідемічну активність у хворих на ГХ (Князькова .И. та співавт., 2000; Hauger-Klevene J. et al., 1986).

При оцінці ефективності лікування гуанфацином в комбінації з дієтотерапією виявлено, що цільових рівнів АТ досягнуто у 69,2% хворих ІД групи проти 54,5% хворих ІЕ групи. Тобто, у хворих на ГХ із супутнім ожирінням застосування гуанфацину в комбінації з дієтотерапією дозволяє досягнути цільових рівнів АТ у дещо більшого відсотка хворих, що у деякій мірі може бути обумовлено зниженням ІМТ на (4,21±0,34)% в ІД групі порівняно з ІЕ групою, в якій динаміка ІМТ була недостовірною.

При аналізі показників ДМАТ встановлено, що в ІД групі хворих вдалося знизити середньодобовий СГТ на (10,6±1,1)% (Р<0,001) проти (9,4±2,1)% в ІЕ групі (Р<0,05). Подібна динаміка відмічена з боку САТ та ДАТ. Індекси часу САТ зменшився на (49,1±7,1)% в ІД групі (Р<0,001) проти (42,0±8,1)% (Р<0,05) в ІЕ, ДАТ – на (51,3±5,5)% та (46,7±5,4)% відповідно. Подібні результати отримані при аналізі денного та нічного періодів: в ІД групі спостерігалося більш значна, порівняно з ІЕ групою, позитивна динаміка середніх денного і нічного рівнів САТ і ДАТ, варіабельності САТ та індексів часу і площі ДАТ. Слід відмітити в обох групах тенденцію до зменшення під впливом лікування приросту як САТ, так і ДАТ в ранкові години, але в жодній з груп зміни не були достовірними. Крім того, комбіноване лікування приводило до збільшення частоти добового профілю АТ dipper на 15,4% в ІД і на 9,1% в ІЕ групах.

При аналізі показників ЕхоКГ виявлено незначні зміни порожнин ЛШ і параметрів гемодинаміки як в групі хворих, що отримувала гуанфацин в комбінації з дієтою, так і без корекції раціону. В обох групах спостерігалася тенденція до зменшення КДО та КСО, однак ці зміни не були достовірними. Зменшення ХОК в ІД групі на 13,4% та на 11,3% в ІЕ групі (Р<0,05) обумовлене, насамперед, зниженням ЧСС, яке в ІД групі становило 12,8%, ІЕ групі – 10,6% (Р<0,05). Лікування гуанфацином та його комбінація з дієтотерапією не приводила в зазначені терміни до структурно-геометричної перебудови ЛШ, що підтверджуюся результатами інших авторів, які вказують на незначний вплив гуанфацину на стан міокарду і порожнин ЛШ (алякина Е.В. та співавт, 1996; Елисеев О.М, 1992).

Результати вивчення бульбарної мікроциркуляції свідчать, що застосування гуанфацину в комбінації з дієтотерапією супроводжується більш значними позитивними зсувами внутрішньосудинних змін: в ІД групі відмічено зменшення відповідного КІ на (38,2±5,2)% (Р<0,01), а в ІЕ групі – на (20,1±5,7)% (Р<0,05).

Показовою, на нашу думку, виявилася динаміка сироваткових ТГ. Під впливом гуанфацину та дієтотерапії спостерігалося зниження їх вмісту на (20,9±1,8)% (Р<0,05), а застосування гуанфацину без корекції раціону супроводжувалося тенденція до зниження ТГ на (10,5±3,1)% (Р>0,05). Тобто, відсоток динаміки вмісту ТГ в ІД групі в два рази був більший у порівнянні з ІЕ групою (Р<0,05). Зміни концентрації Апо-А в ІД групі полягали в тенденції до збільшення на (17,9±2,3)%, однак вони не досягли рівня достовірності. Порівняння лікування у виділених групах за ступенем корекції гіпертригліцеридемії показало, що висока ефективність терапії спостерігалась у 7 (53,8%) хворих ІД групи, проти 1 (9,1%) хворих ІЕ групи (Р<0,05), що свідчить про помірну гіполіпідемічну ефективність комбінації гуанфацину та дієтотерапії. Наші результати підтверджують літературні дані про гіполіпідемічну активність гуанфацину у хворих на ГХ (Князькова И.И. та співавт., 2000; Hauger-Klevene J. et al., 1986; Zeher M. et al., 1994) та дієтотерапії у пацієнтів з ожирінням (Гинзбург M.M. та співавт., 2000; Gumbiner B. et al., 1998; Lichtenstein A. et al., 1998; Zambon A. et al., 1999). Отже, гуанфацин можна розглядати як препарат вибору при лікуванні хворих на ГХ із супутнім ожирінням та гіпертригліцеридемією, гіпотензивний та гіполіпідемічний ефекти якого потенціюються в комбінації з корегованою за вмістом жирів дієтою.

Отже, виявлені особливості гемодинаміки, обміну ліпідів, ЖК, ейкозаноїдів і NO у хворих на ГХ із супутнім ожирінням дозволили, певною мірою, з‘ясувати механізми патогенетичного зв‘язку між цими захворюваннями та довести ефективність комбінованого медикаментозного та дієтичного лікування таких хворих.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.